PARP1修饰DNA，改变癌症治疗游戏规则

找药助理

980次浏览发布时间：2024-05-09 11:18:48

匹兹堡大学(Pitt)和UPMC Hillman癌症中心的研究人员最近领导了一项新研究，发现了一个名为PARP1的酶在端粒修复过程中的参与。端粒是保护染色体末端的DNA片段，干扰这一修复过程可能会导致端粒缩短和基因组不稳定，进而诱发癌症。

PARP1被认为是基因组监控的一部分。当感知到DNA中的断裂或损伤时，PARP1会添加ADP核糖分子给特定蛋白质，这些蛋白质充当信号，吸引其他修复蛋白质来处理断裂。这项研究首次揭示PARP1也在端粒DNA上发挥作用，为深入了解和优化癌症治疗中抑制PARP1的方法提供了新的方向。

匹兹堡大学的分子药理学副教授、UPMC Hillman研究员罗德里克·奥沙利文博士表示：“以前没有人相信在DNA里会发生ADP核糖化，但最新的研究结果对这种看法提出挑战。”“PARP1在癌症研究中被视为最关键的生物医学目标之一，但以前人们认为与该酶相关的药物只会作用于蛋白质。如今我们了解到PARP1还能够修饰DNA，这改变了游戏规则，因为我们或许可以利用PARP1在生物学上的这一特性来改进癌症治疗。”

奥沙利文是团队在《自然结构与分子生物学》杂志上发表的题为“DNA ADP核糖化异常对端粒复制的影响”的报告的主要作者。

在正常细胞中，DNA复制过程会自然产生基因组损伤，这是细胞周期的一部分。PARP1在修复这些错误中扮演重要角色。一种重要的大分子修饰叫做ADP核糖化(ADPr)，由PARP这种ADP核糖转移酶(ART)催化生成。在细胞生理学中，它发挥着至关重要的作用，特别是通过DNA修复来保持基因组的稳定性。作者们解释说。

健康细胞有其他DNA修复机制，但BRCA缺陷性癌症，包括许多乳腺和卵巢肿瘤，缺少BRCA蛋白质，严重依赖于PARP1。因为它们缺失了控制最有效的DNA修复形式——同源复制的BRCA蛋白质。

“奥沙利文指出：如果癌细胞无法生成BRCA蛋白，它们将依靠PARP1进行修复。因此，当抑制PARP1时，癌细胞将无法利用已批准的癌症药物机制进行修复，从而导致其死亡。”

尽管大约60年前科学家发现PARP1在蛋白质的ADP核糖化中扮演角色，奥沙利文和牛津大学Sir William Dunn病理学学院教授以及世界知名PARP1专家伊凡·阿海尔博士有一种感觉，即有关这种酶以及其在细胞中作用的更多信息有待探究。“尽管长期以来人们认为ADPr是蛋白质的后转录修饰，但最近关于核酸，包括DNA的ADP核糖化的证据挑战了这个修饰的传统观点，”研究人员指出。

奥沙利文和他的团队最初对比了正常人类细胞和PARP1缺陷细胞。通过使用结合到ADP核糖和端粒特异探针的抗体，他们发现ADP核糖附着在正常细胞的端粒DNA上，但不会附着在PARP1缺陷的细胞上，暗示这种酶负责DNA的ADP核糖化。

随后，他们对正常细胞和缺乏TARG1酶的细胞进行了比较，后者可以清除ADP核糖。他们的研究发现，在没有TARG1的情况下，ADP核糖在端粒处会积累，导致端粒复制遭到破坏和端粒过早缩短。

为了证实端粒缺陷是端粒DNA修饰引起的，奥沙利文和他的团队将一个类似于PARP1功能的细菌酶植入人类细胞中。

奥沙利文指出：“为了指导酶只在端粒上添加ADP核糖，我们采用了引导系统，这样就不会在基因组的其他位置发生添加。我们的研究发现，如果端粒负载了ADP核糖，将会导致其完整性受到严重破坏，并在几天内导致细胞死亡。”作者总结指出：“我们观察到，端粒DNA的重复序列受PARP1介导的ADP核糖化影响，而这种影响可以被ADPr水解酶TARG1逆转…必须去除TARG1才能检测到DNA-ADPr反应，就像蛋白质受到多个ADP核糖化一样，端粒DNA的ADPr也表现出高度动态性，并受到TARG1的严格调控。”

奥沙利文假设ADP核糖通过破坏一种名为shelterin的保护结构来影响端粒的完整性，这种保护结构保护着端粒。然而，需要进一步的研究来确认这一观点。研究团队总结道：“我们的研究揭示了端粒DNA-ADPr在滞后链的端粒复制中的功能，并复杂地与其相关。由于TARG1缺陷导致该修饰去除失败，进而影响了端粒的复制。”

奥沙利文进一步指出：“尽管针对PARP1的治疗已经成为癌症治疗的一个重大成功案例，但一些患者对PARP1抑制剂表现出抗药性。我们对这项研究感到振奋，因为我们发现了关于PARP1生物学的新信息，这引发了一系列新问题，有助于我们创建新的治疗方式，以应对PARP1相关问题或者调整现有的治疗方案。我们正处于一个激动人心的新探索阶段，还有很多方面需要深入探讨。”

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