SIN3B缺失重塑胰腺癌肿瘤微环境以提升免疫治疗效果
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9月24日,上海交通大学研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项研究,题为“SIN3B Loss Heats up Cold Tumor Microenvironment to Boost Immunotherapy in Pancreatic Cancer”。该研究主要探讨了Sin3B在胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤微环境中的作用,揭示了其缺失如何增强肿瘤免疫反应,并提高对免疫治疗的敏感性。
研究背景
尽管PD-1和CTLA-4免疫检查点阻断疗法在多种癌症中显示了良好的疗效,但仍有许多患者对这些治疗无反应。因此,深入理解肿瘤微环境(TIME)的形成机制,并寻找新的靶点以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性至关重要。研究发现,肿瘤细胞内的染色质调节因子对免疫微环境的塑造发挥了关键作用。Sin3B作为一种染色质调节因子,其在肿瘤免疫逃避中的角色尚未被广泛研究。
Sin3B在胰腺癌中的作用
为探究Sin3B在PDAC中的作用,研究人员使用CRISPR-Cas9技术在小鼠PDAC细胞系KPC1199中敲除Sin3B。实验结果显示,Sin3B缺失虽然不影响PDAC细胞的增殖,但显著降低了其侵袭性和转移能力。此外,在小鼠模型中,Sin3B缺失显著抑制了胰腺癌的进展,延长了小鼠的生存期。
进一步研究发现,Sin3B的缺失与抗肿瘤免疫的增强有关。研究团队在正常免疫小鼠与免疫缺陷小鼠中对比实验,结果表明,Sin3B缺失的肿瘤在正常小鼠中生长受到显著抑制,而对免疫缺陷小鼠的影响较小。这进一步提示Sin3B在调节抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。
Sin3B缺失对免疫应答的影响
在研究中,Sin3B缺失的肿瘤细胞对PD-1阻断治疗表现出更高的敏感性。研究团队通过Kaplan-Meier生存分析发现,高Sin3B水平与不良预后相关。低Sin3B表达的PDAC患者,其癌旁组织中CD8+ T细胞浸润明显增多,表明其与免疫检查点阻断(ICB)治疗反应之间存在潜在关联。回顾性研究显示,抗PD-1治疗反应阳性的患者,Sin3B水平较低,且与延长的无进展生存期(PFS)相关。
研究机制的深入探讨
该研究进一步揭示了Sin3B缺失通过CXCL9/10-CXCR3轴重塑TIME,促进CD8+ T细胞的浸润,从而增强对PD-1治疗的应答。Sin3B缺失的肿瘤细胞在IFNγ刺激下分泌的CXCL9/10形成了正反馈环,促进了抗肿瘤免疫反应。Sin3B缺失还直接影响了与免疫反应相关基因H3K27Ac的分布,揭示了其在表观遗传调控中的重要作用。
结论与未来展望
综上所述,本研究揭示了Sin3B在PDAC肿瘤免疫逃逸中的新角色,表明靶向Sin3B可能成为提升T细胞对肿瘤部位渗透性和改善免疫治疗效果的新策略。研究结果为PDAC的免疫治疗提供了新的靶点,未来需要进一步验证Sin3B作为潜在生物标志物的临床应用价值。这一发现为改善癌症治疗开辟了新的方向,期待未来更多研究能帮助提高免疫治疗的疗效。
2025-01-20
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