GRP75在癌症相关恶病质中的作用及其潜在治疗策略

找药助理

1034次浏览发布时间：2024-09-30 16:24:41

　　2024年9月26日，中国医学科学院、北京协和医学院詹启敏院士团队在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一篇题为《GRP75触发白色脂肪组织褐变以促进癌症相关恶病质》的研究论文。这项研究揭示了肿瘤来源的GRP75在癌症相关恶病质发展过程中的关键作用，并提出了一种以白色脂肪组织为中心的早期恶病质干预靶向治疗的新思路。该研究为恶病质的机制探索提供了新的方向，也为临床治疗带来了潜在的应用价值。

　　恶病质与脂肪组织功能的变化

　　恶病质是癌症患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量和预后。恶病质的临床特征是体重和肌肉的严重消耗，同时伴有全身代谢功能的失调。研究指出，恶病质不仅仅是肌肉的丢失，它还影响到多种组织系统，尤其是白色脂肪组织 (WAT)。在恶病质的发展过程中，白色脂肪组织的萎缩和功能改变与患者的生存率和预后有显著相关性。

　　在这项研究中，詹启敏院士团队利用小鼠食管鳞状细胞癌(ESCC)模型，通过时间序列实验系统地分析了癌症引发的WAT功能障碍，揭示了肿瘤诱导的白色脂肪褐变现象。研究结果显示，癌症恶病质中的白色脂肪组织不仅数量减少，而且其功能也发生了显著变化，这种变化是恶病质进程中的重要环节。

　　GRP75在恶病质中的作用

　　GRP75是一种应激诱导的分子伴侣，属于热休克蛋白70家族(HSP70)，主要定位于线粒体中。GRP75通过调节蛋白质的折叠和质量控制在细胞应激反应中发挥重要作用。然而，最新研究发现，GRP75不仅仅参与应激反应，它还在癌症相关的恶病质过程中发挥了至关重要的作用。

　　詹启敏团队的研究发现，GRP75在食管鳞状细胞癌和其他几种恶病质相关肿瘤中高度表达。尤其是在肿瘤组织和血管周围的脂肪细胞中，GRP75与脂肪细胞的褐变密切相关。脂肪细胞的褐变是指白色脂肪细胞通过基因表达和代谢变化，转变为具有产热功能的棕色脂肪细胞。这一过程在恶病质发展中被认为是加速体重消耗和代谢失衡的关键因素。

　　研究表明，GRP75与线粒体蛋白ANT2及UCP1密切协同，形成一种复合物，直接促进脂肪细胞的褐变。这一发现为肿瘤诱导的恶病质提供了新的解释，也为干预这一过程提供了可能的靶点。

　　GRP75抑制剂WNN的抗恶病质作用

　　为了验证GRP75在脂肪褐变中的关键作用，研究团队使用了GRP75抑制剂withanone (WNN)。在体外实验中，WNN能够有效抑制GRP75过表达引发的脂肪细胞褐变，阻止了UCP1的上调和脂肪细胞内甘油三酯的降低。这一结果提示WNN具有抑制恶病质的潜力。

　　进一步的动物实验也显示，使用WNN处理恶病质小鼠后，白色脂肪组织的萎缩和肌肉消耗得到了明显缓解。同时，WNN处理组小鼠的体重显著增加，与未处理组小鼠形成鲜明对比。此外，WNN还能够显著抑制肿瘤的生长，与传统化疗药物顺铂(CDDP)的效果相当。这些结果表明，WNN不仅可以减轻恶病质的症状，还能够抑制肿瘤的进展，具有潜在的治疗应用价值。

　　GRP75靶向治疗的临床潜力

　　恶病质患者往往处于严重的代谢失调状态，传统的治疗方法难以有效缓解患者的体重消耗和代谢问题。GRP75的发现为恶病质的治疗带来了新的希望。詹启敏团队的研究结果显示，GRP75在多个癌症类型中高度表达，并与脂肪褐变和恶病质的进展密切相关。这一发现为未来的靶向治疗提供了一个新的方向。

　　GRP75抑制剂WNN不仅在体外和体内实验中表现出良好的抗恶病质效果，而且在与顺铂联合使用时，能够减轻顺铂诱导的副作用，并且没有明显的全身毒性。这些结果为WNN作为癌症相关恶病质的潜在治疗手段提供了有力的支持。

　　结论与展望

　　该研究通过深入探讨GRP75在癌症恶病质中的作用，揭示了白色脂肪褐变在恶病质发展中的重要性。GRP75通过促进脂肪细胞的褐变，加速了恶病质的进展，而GRP75抑制剂WNN则能够有效抑制这一过程，并改善小鼠模型中的恶病质状态。

　　这些发现为未来的临床应用提供了重要参考。通过靶向GRP75，可能在癌症相关的恶病质早期进行干预，改善患者的预后。这一研究不仅拓展了我们对恶病质机制的理解，还为癌症患者提供了新的治疗思路。未来，随着更多临床试验的开展，GRP75靶向治疗有望成为恶病质治疗领域中的一项重要突破。

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