细胞衰老机制与肝损伤修复的新发现

找药助理

1371次浏览发布时间：2024-10-07 09:41:27

　　细胞衰老这一概念最早由Leonard Hayflick于1961年提出，至今在多种生理病理过程中扮演着重要角色。细胞衰老的特征包括细胞周期阻滞、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制蛋白的表达增加，以及衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性升高。此外，衰老细胞会表现出衰老相关分泌表型(SASP)，这包括多种趋化因子和生长因子等。这些变化提示细胞衰老不仅与衰老过程相关，也与癌症等多种疾病密切相关。

　　精确靶向衰老细胞对于深入理解其在衰老及病理状态中的作用至关重要。目前，p16Ink4a被广泛用作细胞衰老的标志物。研究显示，p16Ink4a在健康组织中几乎不表达，而在衰老或损伤组织中显著增加。通过基因或药物手段消除p16Ink4a+细胞，能够延长早衰小鼠的寿命，并改善多种年龄相关疾病的表现。然而，衰老细胞在某些情况下可能发挥正面作用，如促进伤口愈合和抑制肿瘤等，但针对特定细胞类型的衰老细胞功能研究尚不充分。

　　在这一背景下，2024年10月4日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的周斌团队在《Cell》期刊上发表了题为《Identifying specific functional roles for senescence across cell types》的研究论文。该研究建立了一种新的技术，利用双同源重组酶系统探讨了不同细胞类型在肝脏损伤与修复中的衰老细胞命运及功能，为肝脏疾病的治疗和衰老研究提供了新的视角。

　　为了追踪体内衰老细胞的功能，研究团队构建了一种荧光报告基因小鼠品系p16-tdT。通过分析不同年龄段小鼠各器官中tdT的表达，发现tdT+细胞在年龄增长过程中显著增加，且这些细胞展现出衰老的典型特征。针对肝纤维化的研究中，团队利用四氯化碳(CCl4)诱导肝脏损伤，结合免疫染色和单细胞RNA测序，发现p16Ink4a+细胞主要集中在内皮细胞和巨噬细胞中，并且这些细胞的基因表达谱显示出独特的变化。

　　为深入探讨不同细胞类型衰老细胞的命运，研究团队开发了Sn-pTracer(衰老细胞追踪系统)，利用双重组酶技术精确标记p16Ink4a+巨噬细胞和内皮细胞。研究发现，肝损伤后p16Ink4a+巨噬细胞显著增多，但在修复阶段大部分凋亡，而p16Ink4a+内皮细胞则相对存活。这表明不同细胞类型在应对肝损伤时采取了不同的衰老与修复机制。

　　为克服使用Sn-pTracer系统的限制，研究团队进一步开发了Sn-cTracer(衰老细胞Cre诱导追踪系统)，通过细胞类型特异性的Cre启动子持续记录p16Ink4a+细胞。研究中，利用SnMø-cTracer小鼠探讨p16Ink4a+巨噬细胞在肝纤维化中的作用，发现其清除可显著减轻纤维化程度，揭示其在纤维化过程中的促进作用。相对而言，p16Ink4a+内皮细胞的清除则加剧了肝脏纤维化，提示其在限制肝损伤中的重要作用。

　　此外，团队还利用单细胞RNA测序技术对两种小鼠的肝脏非实质细胞进行深入分析，发现p16Ink4a+巨噬细胞在肝纤维化中通过改变肝脏免疫微环境发挥作用，而p16Ink4a+内皮细胞则通过抑制成纤维细胞增殖，限制纤维化的发展。这些结果为理解肝纤维化中的不同细胞作用机制提供了重要见解。

　　研究还通过RNA-Seq分析发现，p16Ink4a+内皮细胞中与肝脏修复相关的VEGF信号转导受体Kdr表达下调。为此，团队开发了Sn-gTracer系统，旨在细胞类型特异性调控p16Ink4a+细胞中的基因表达。利用该系统，研究人员成功地在p16Ink4a+内皮细胞中过表达Kdr，发现这显著减轻了肝纤维化程度。

　　总的来说，该研究不仅建立了追踪不同细胞类型衰老细胞的技术平台，也为未来研究细胞衰老在多种病理状态中的作用奠定了基础。细胞类型特异性的p16Ink4a+细胞靶向技术的应用，将为理解衰老机制及其在疾病中的作用提供新的研究方向和治疗策略。

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