压力诱导腹泻型肠易激综合征的机制解析
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腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是一种常见的消化系统疾病,表现为反复的腹部不适、腹胀和排便改变,尤其是腹泻。该病的发病机制复杂,涉及多种因素,包括感染、饮食、遗传和心理压力等。心理压力被认为在IBS-D的发生和加重中发挥了关键作用,但其具体机制仍不明确。最近,中山大学附属第三医院的靳津团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项研究,揭示了压力通过影响小鼠肠道微生物群和免疫反应,从而引发IBS-D的机制。
研究发现,压力能够导致小鼠体内黄嘌呤水平升高,进而影响肠道中鼠乳杆菌的丰度与代谢特性。鼠乳杆菌产生的亚精胺通过抑制树突状细胞中I型干扰素(IFN-α)的表达,减少了结肠平滑肌细胞的收缩功能,从而导致排便次数的增加。这个发现为理解IBS-D的病理机制提供了新的视角,并为药物开发指明了方向。
首先,研究团队对IBS-D患者进行了心理状态的评估,结果显示患者的焦虑评分显著升高。同时,通过构建不同压力模型的小鼠,研究证明了心理压力可以直接诱发IBS-D相关症状的发生。研究表明,压力刺激下,CD4+ T细胞产生大量黄嘌呤,而黄嘌呤的增加在IBS-D患者和压力模型小鼠中均得到了验证,且直接腹腔注射黄嘌呤也能诱发IBS相关症状。
为了更深入探讨黄嘌呤引起的IBS-D样症状,研究团队对小鼠结肠细胞进行了单细胞RNA测序。结果表明,黄嘌呤可增强小鼠结肠平滑肌细胞的收缩基因表达,并抑制IFN-I信号通路。这一发现暗示,IFN-I的缺失可能与IBS-D的发生密切相关。
接下来的免疫组化实验结果显示,压力和黄嘌呤诱导的小鼠结肠组织中IFN-α和IFN-β的水平明显降低。通过流式细胞分选,研究团队鉴定出IFN-I的主要来源为浆细胞样树突细胞(pDCs),并发现黄嘌呤和压力的作用下,这些细胞的IFN-I表达被抑制。进一步的实验显示,IFN-I能够直接抑制平滑肌细胞的收缩,因此,pDC细胞中IFN-I的下调可能导致肠道高敏感性。
此外,研究还指出,肠道菌群的失衡在IBS-D中起着重要作用。研究团队发现,鼠乳杆菌的丰度在多种IBS诱导模型中均有增加,表明其可能与病理状态有关。对照实验显示,经过压力或黄嘌呤处理后,鼠乳杆菌的增殖能力明显增强,而这种增殖与肠道粘液中的蛋白成分密切相关,尤其是血红蛋白刺激了鼠乳杆菌的氧化代谢,从而促进其过度生长。
通过代谢组学分析,研究团队确认了在IBS模型小鼠粪便中亚精胺的含量显著升高。亚精胺的产生被认为主要依赖于肠道微生物群。进一步的实验证实,鼠乳杆菌合成亚精胺的关键酶突变后,鼠乳杆菌的生长被抑制,且不再诱导IBS-D相关症状。
总结而言,这项研究揭示了压力通过促使亚精胺的产生和抑制I型干扰素表达,进而影响肠道平滑肌的功能,导致IBS-D的发生。该研究不仅为IBS-D的机制提供了新的理论基础,也为未来的治疗策略开辟了新的方向。
2025-01-20
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