Glypican-3靶向巨噬细胞递送药物外泌体在实体瘤治疗中的应用研究
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在当前的肿瘤治疗研究中,如何有效地靶向和杀灭肿瘤细胞始终是一个重要课题。近期,山东大学的张娜教授和刘永军教授团队,结合博士研究生刘金虎的工作,在《Nature Communications》上发表了一项重要研究,标题为《Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours》。这项研究展示了他们开发的名为RILO@MG的纳米编辑巨噬细胞制剂在治疗实体瘤中的潜力。
研究背景与方法
本研究的核心在于设计一种能够特异性靶向肿瘤细胞的巨噬细胞制剂。研究团队通过表面锚定Glypican-3靶向肽,使巨噬细胞能有效识别和吞噬高表达Glypican-3的肿瘤细胞。同时,RILO@MG内部装载了具有抗肿瘤作用的药物,具体包括TLR7/TLR8激动剂R848和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂INCB024360,这些药物被封装在富含C16神经酰胺的外膜囊泡中。
外膜囊泡的使用,不仅提高了纳米药物的稳定性,还促使其通过小窝蛋白介导的内吞作用被巨噬细胞摄取。C16神经酰胺则通过诱导膜内陷及外泌体的生成,使巨噬细胞制剂能够通过外泌体形式有效释放所携带的纳米药物。
实验结果与分析
在体内动物实验中,RILO@MG显示出显著的抗肿瘤效果,特别是在高表达Glypican-3的荷瘤小鼠模型中。经过静脉注射后,RILO@MG能够利用巨噬细胞的固有肿瘤趋向性和Glypican-3介导的靶向作用,主动聚集于肿瘤部位。
在肿瘤微环境中,C16神经酰胺的圆锥形结构能够自发诱导膜中磷脂双分子层的负向曲率,进而促进腔内囊泡的形成,使得RILO@MG能够以外泌体的形式释放纳米药物。通过系列实验,研究团队进一步证实了RILO@MG通过生成药物外泌体(RI-exosome)实现了胞内纳米药物的释放。
机制探究
RILO@MG的工作机制不仅限于药物的释放。研究发现,RILO@MG表面锚定的Glypican-3靶向肽,能够有效实现肿瘤细胞的特异性识别、粘附、吞噬及杀伤。RILO@MG释放的RI-exosome中,含有的R848和INCB024360可以增强过继转输的巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤M1表型,并且INCB024360能够显著降低犬尿氨酸与色氨酸的比例,从而增强T细胞的活力。这些机制的共同作用,进一步推动了RILO@MG在H22荷瘤小鼠模型、原位肝癌小鼠模型及再挑战肿瘤模型中的优异抗肿瘤效果。
临床前景与展望
总体来看,这项研究为纳米编辑巨噬细胞制剂在实体瘤治疗中的应用提供了重要的理论基础。通过增强巨噬细胞的靶向性与药物递送能力,RILO@MG有望提高肿瘤治疗的效果,同时降低患者的治疗成本与时间,提高可及性。该研究也展示了细胞治疗的创新可能性,期待未来在临床上的广泛应用。
此外,张娜教授与刘永军教授团队近年来在肿瘤免疫联合治疗方面取得了一系列成果,包括极化巨噬细胞的药物递送系统、重塑肿瘤免疫微环境的纳米笼、双转换原位自组装疫苗等,这些研究为肿瘤治疗领域带来了新的思路和方法。这些工作得到了国家自然科学基金、山东省优秀青年基金以及山东大学齐鲁青年学者项目的大力支持,未来将继续推动相关研究向前发展。
2025-01-20
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