基因编辑技术助力异体CAR-T细胞治疗：治疗自身免疫病的新突破

找药助理

1118次浏览发布时间：2024-10-08 09:39:35

　　2024年10月4日，Nature官网头条发表了一篇题为《World-firsttherapy using granting cells gets autoimmune cancers into remission》的报道，介绍了一项来自中国科研团队的重大突破。该研究发表于国际顶尖期刊《Cell》，由邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院等多个研究团队合作完成。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体的CAR-T细胞进行了基因改造，开发出新一代异体通用CAR-T疗法，成功帮助3名患有严重自身免疫性疾病型的患者达到长期缓解。这一突破性疗法支持CAR-T细胞治疗该领域又一个里程碑，尤其是在治疗难治性自身免疫病方面发挥了巨大的潜力。

　　CAR-T疗法的进展与新应用

　　嵌合插入物T细胞(CAR-T)疗法是近年来在癌症治疗领域取得重大突破的一项免疫治疗技术。通过基因工程技术将T细胞改造为能够识别并摧毁肿瘤细胞的“特种部队” ，CAR-T细胞疗法已经在白血病和同等血液类肿瘤的治疗中进行了极高的治疗。自2017年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了多款CAR-T疗法于血液癌症的治疗。

　　近年来，CAR-T治疗的应用范围逐步扩增系统性红斑狼疮、多发性淋巴瘤等自身免疫病。自身免疫病的机制是由于免疫系统错误攻击正常组织，导致一系列的关键反应CAR-T疗法通过明确产生缺陷抗体的B细胞，能够有效抑制免疫攻击，从而控制疾病进展。然而，目前的CAR-T疗法主要依赖于患者自体免疫细胞的改善，这不仅是有效的体力消耗、成本高昂，并且由于患者自身免疫系统的复杂性、成功率和疗效存在不确定性。

　　异体CAR-T治疗：基于健康供体的创新

　　为了克服自体CAR-T细胞疗法的限制，科研人员开始探索使用健康供体的免疫细胞创建通用型CAR-T细胞产品。通过这种方法，一种可以为上百名患者提供健康供体的T细胞，从而大大降低成本、治疗时间，并提高治疗的可及性。然而，在移植过程中提供体源的T细胞可能会引发治疗免疫反应，这为异体CAR-T治疗的应用带来了巨大的优势的挑战。

　　此次发表在《Cell》的研究成果正是针对这一难题进行了关键性突破。研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对健康供给体来源的CAR-T细胞进行了基因改造，以解决免疫针对这个问题，开发出新一代异体通用型CAR-T疗法(TyU19)。他们通过敲除与免疫最相关的5个基因，包括HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，使这些CAR-T细胞能够在患者体内安全批次，并避免移植物抗第一反应(GvHD)。

　　临床试验成功：难治性自身免疫病患者获得缓解

　　这项研究为全球招募使用供体细胞治疗自身免疫性疾病的患者带来了希望。三名中国患者成为了招募接受该治疗的幸运者，他们分别报告了不同类型的难治性自身免疫病研究团队首先收治了一名42岁的女性患者，她患有免疫介导的骨髓性病(IMNM)，这种疾病会导致患者的第二个肌肉遭受免疫攻击，出现严重的虚弱和疲劳等随后，团队又治疗了两名男性患者(57岁和45岁)，他们患有慢性皮肤系统性淋巴瘤(dcSSc)，这种疾病会导致皮肤和内脏器官的广泛纤维化损伤。

　　在此过程中，供体来源的 CAR-T 细胞被注入患者体内，这些经过基因改造的 CAR-T 细胞被清除并清除了与自身免疫病相关的疾病 B 细胞。在车间的 6 个月时间里，3名患者的疾病症状均得到了显着改善，炎症和纤维化损伤明显减轻，且未出现严重的后果。尤其是皮肤系统性淋巴瘤患者，在治疗三天后便出现了皮肤的松弛，并逐渐恢复了手指活动能力。在治疗后患者已经能够回到工作岗位，并在认知一年后表示“感觉很好”。

　　更广泛的应用前景：新一代CAR-T细胞治疗的优势

　　此次异体通用型CAR-T治疗的成功，不仅是治疗自身免疫性疾病的一大突破，也为未来更大范围的临床应用奠定了基础。相比于自体CAR-T细胞治疗，这种基于健康的治疗提供体治疗极大的生产优势。首先，它克服了患者自体细胞的个体差异性，能够实现规模化生产，从而大幅降低成本和治疗时间。其次，经过基因改造的CAR-T细胞在患者身上体内检查有了更高的安全性，避免了严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性反应，这为更多难治性患者带来了新的希望。

　　海军军医大学附属长征医院的徐沪济教授主持了一项临床试验，他透露，除这3名患者外，还有24名自身免疫病患者也接受了治疗，治疗结果总体积极。不仅为未来CAR-T疗法在自身免疫疾病中的应用铺平了道路，也为免疫治疗领域的未来发展指明了方向。

　　结语

　　此项研究成果取得的又一异体通用型CAR-T细胞治疗在治疗难治性自身免疫病领域迈出了关键的第一步。它为难治性免疫系统疾病带来了全新的治疗选择，并展示了基因编辑技术与细胞治疗结合的巨大潜力。未来，随着更多临床研究的开展，这一疗法有望造福更多患者，并推动CAR-T细胞治疗在癌症和自身免疫疾病中的广泛应用应用。

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