组胺受体配体识别与激活机制的结构基础研究

找药助理

1140次浏览发布时间：2024-10-08 10:03:06

　　组胺是一种重要的生物胺，广泛存在于人体中，主要由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元分泌。作为中枢神经系统的神经递质，组胺在免疫反应、胃酸分泌、觉醒和炎症等生理过程中发挥着重要作用。组胺的多种生理功能主要通过与G蛋白偶联受体(GPCRs)中的组胺受体家族成员相互作用来实现。四种已知的组胺受体成员分别是H1R、H2R、H3R和H4R，每个受体参与不同的生理功能及病理过程。例如，H1R与过敏反应密切相关，H2R主要调节胃酸分泌，H3R在中枢神经系统中调节觉醒状态，而H4R则参与免疫系统的调控。

　　组胺受体及其拮抗剂的临床应用

　　组胺H1受体的拮抗剂，即常见的抗组胺药物，如苯海拉明、氯苯那敏等，已经广泛用于治疗过敏反应。H2受体拮抗剂如雷尼替丁、西咪替丁则主要用于抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡和胃食管反流等消化系统疾病。近年来，H3受体拮抗剂匹特里赞特(Waxx®)被批准用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管H1R和H2R的拮抗剂已在临床广泛应用，但对于组胺受体激动剂的研究和开发仍较为滞后。然而，研究表明，H3R和H4R激动剂在治疗神经系统及免疫相关疾病上有潜力，这促使科学家们不断探索组胺受体的结构和功能，以期开发更具特异性的药物。

　　组胺受体结构研究的突破

　　2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组在Nature Communications杂志上发表了题为《组胺受体家族配体识别和激活的结构基础》的研究论文。该研究通过低温电子显微镜(cryo-EM)技术，系统解析了四种组胺受体亚型(H1R、H2R、H3R、H4R)与不同类型的下游G蛋白复合的九种结构，为理解组胺受体的配体识别和G蛋白偶联机制提供了一个全新的结构框架。

　　配体识别的关键机制

　　研究发现，在H1R、H2R、H3R和H4R与组胺或其他合成配体结合的复合物中，D3.32(酸性残基)在组胺识别过程中起到了至关重要的作用。该机制与其他G蛋白偶联受体识别生物胺类分子的方式相似。此外，所有组胺受体的两个疏水残基Y/V3.33和Y6.51也参与了组胺的识别和结合，D3.32-Y/V3.33-Y6.51这一基序在所有组胺受体中高度保守，表明它在组胺识别中发挥着重要功能。

　　有趣的是，研究还发现，组胺在H3R和H4R中的结合方向与在H1R和H2R中的方向相反。这种差异源于组胺的咪唑环在H3R和H4R中的旋转了约180°。通过结构和序列比较及突变研究，研究人员确定了导致这种结合方向差异的关键因素——H1R和H2R中的F6.52X2F6.55基序以及H3R和H4R中的F7.39X3W7.43基序。

　　不同受体之间的差异与特异性药物设计

　　研究进一步揭示了H1R和H2R的配体结合口袋与H3R和H4R有显著不同。在H1R和H2R中，存在两个特定的结合口袋(正构口袋和次级结合口袋);而在H3R和H4R中，研究发现了三个特定的结合口袋(正构口袋、次级结合口袋和跨膜亚口袋)。这些结构差异为靶向不同组胺受体设计特异性配体提供了可能性。

　　例如，H3R选择性配体immethridine通过其刚性吡啶环与H3R中的L4017.42特异性结合，而H4R中的相应位点为Q3477.42，这种序列差异决定了immethridine对H3R的选择性。通过解析这些残基差异，研究为开发选择性靶向H3R或H4R的药物提供了新方向。

　　G蛋白偶联的选择性机制

　　在H2R的胞质侧，ICL3是决定其Gs和Gq耦合差异的关键因素。研究发现，H2R的TM5与Gs蛋白有更紧密的结合，而H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序与Gi/Go蛋白的独特相互作用则是其选择性偶联的基础。通过进一步的结构和药理学分析，研究人员揭示了不同组胺受体成员之间选择性耦合不同G蛋白的机制。

　　研究意义及展望

　　此次研究全面揭示了组胺受体家族在配体识别、激活及G蛋白偶联中的核心机制。通过解析H1R、H2R、H3R和H4R的高分辨率结构，科学家们进一步加深了对组胺受体功能的理解，为合理设计针对这些受体的配体提供了理论基础。这些结构信息不仅有助于开发更为特异性的抗组胺药物，也为研究与组胺受体相关的疾病，如过敏反应、消化性溃疡、神经系统疾病及免疫系统异常，提供了新的干预靶点。

　　未来的研究方向将包括利用这些结构信息，开发能够更好调控组胺受体功能的激动剂或拮抗剂，以便更有效地治疗由组胺受体异常活性引起的多种疾病。这一研究无疑为临床治疗组胺相关疾病的药物开发开辟了新途径。

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