HCC肿瘤微环境的空间异质性及VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的作用

找药助理

1045次浏览发布时间：2024-10-08 10:42:34

　　肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗的复杂性很大程度上源于肿瘤微环境的异质性。肿瘤微环境的异质性不仅包括肿瘤细胞内部的基因差异，还涵盖了肿瘤与其周围的细胞、基质和分子环境之间的相互作用。深入了解这些异质性，对于更好地制定抗肿瘤治疗策略具有至关重要的意义。近期，复旦大学王红阳教授和陈磊教授团队利用CODEX技术，揭示了HCC肿瘤微环境的空间异质性，并鉴定出了一种关键的免疫细胞——波形蛋白(VIM)高表达的巨噬细胞在肿瘤进展中的重要作用。

　　利用CODEX技术揭示HCC肿瘤微环境的空间异质性

　　在此次研究中，研究团队应用共检测索引(CODEX)技术，这是一种能够在单细胞水平上同时检测多种生物标志物的高分辨率成像技术。CODEX技术通过多重标记，可以精确揭示免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胆管细胞等在肿瘤微环境中的分布及其相互作用。在对401例HCC患者的肿瘤样本进行空间可视化分析后，研究团队构建了HCC肿瘤微环境的空间单细胞蛋白质组学图谱。

　　分析显示，HCC样本中存在9大细胞类型和67种不同的细胞表型。不同的细胞类型，如c-Myc阳性细胞和Ki-67阳性细胞，会根据其状态和激活信号聚集在一起，形成特定的细胞微环境。进一步的空间分型分析帮助研究团队识别出与HCC预后密切相关的三种空间模式，即高免疫细胞和基质浸润模式(SP-HI)、高增殖细胞主导的模式(SP-PF)和低免疫细胞与基质浸润模式(SP-LI)。

　　空间分型与HCC预后的相关性

　　研究团队进一步对这三种空间模式的基因组学和分子特征进行了深入分析。结果显示，SP-HI模式的肿瘤微环境中，存在大量免疫细胞和基质细胞浸润，如B细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞等，这提示该模式下的患者可能对免疫治疗更敏感。而SP-PF模式的肿瘤微环境中则富集了大量的增殖细胞，免疫细胞的浸润较少，表明处于这种模式的患者可能更适合使用靶向增殖的治疗策略。相较之下，SP-LI模式的肿瘤微环境中增殖细胞和免疫细胞的浸润均较少，且该模式与CTNNB1基因突变率较高有关，提示这种模式的患者可能难以从免疫治疗中获益。

　　VIM高表达巨噬细胞在HCC进展中的关键作用

　　在进一步分析肿瘤微环境中的细胞类型时，研究人员发现了一类特殊的巨噬细胞——VIM高表达的巨噬细胞。这类巨噬细胞在SP-HI和SP-PF模式下显著富集，并与肿瘤的复发和转移风险密切相关。通过对单细胞RNA测序和空间转录组数据的进一步分析，研究团队揭示了VIM高表达巨噬细胞与调节性T细胞(Treg细胞)之间存在空间上的密切相互作用。

　　研究表明，VIM高表达的巨噬细胞通过分泌IL-1β，显著增强了Treg细胞的免疫抑制功能，进而促进了肿瘤进展和免疫逃逸。特别是在晚期和转移性HCC患者的肿瘤微环境中，VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞的相互作用更为明显，表明这类巨噬细胞在HCC进展中的作用可能尤为重要。

　　体外实验验证VIM高表达巨噬细胞的功能

　　为了验证VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的功能，研究团队开展了体外功能实验。实验结果证实，VIM高表达的巨噬细胞确实能够通过分泌IL-1β增强Treg细胞的免疫抑制作用。这一发现为理解HCC的免疫逃逸机制提供了新的视角，也为靶向VIM高表达巨噬细胞的治疗策略提供了理论依据。

　　研究意义与展望

　　这项研究利用了整合多组学分析的方法，深入解析了HCC肿瘤微环境的空间异质性，特别是揭示了VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的关键作用。研究不仅识别出了与HCC预后相关的三种空间模式，还通过生存分析发现VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞之间的相互作用在肿瘤进展中的重要性。这一发现为靶向HCC肿瘤微环境中的免疫抑制机制提供了新的方向。

　　未来，基于该研究结果，靶向VIM高表达巨噬细胞的抗肿瘤治疗可能成为一种新的策略。此外，利用CODEX技术揭示肿瘤微环境的异质性和空间特征，也为其他类型肿瘤的研究提供了重要的参考。这项研究不仅在HCC领域具有重要意义，也为其他复杂肿瘤的免疫治疗提供了新的思路。

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