Wnt信号缺陷和缺氧环境下的胰腺癌鳞状重编程机制
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胰腺癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤,表现出高度的分子多样性和异质性。在胰腺癌的发展过程中,肿瘤细胞往往会发生细胞身份的转变,尤其是通过一种称为鳞状转分化的过程,从原有的胰腺导管细胞转变为鳞状细胞。这一转变与胰腺癌的高度侵袭性和不良预后密切相关。然而,尽管这一现象已有一些研究,但其具体的分子机制以及背后的生物学因素仍不清楚。
日本庆应义塾大学医学院的Toshiro Sato团队通过研究,揭示了胰腺癌细胞在Wnt信号缺乏和缺氧环境中发生鳞状重编程的分子机制。研究发现,H3K27me3介导的表观遗传修饰和TP63基因的激活在导管细胞转变为鳞状细胞过程中起到了关键作用。这一研究成果为我们提供了对癌细胞谱系转换及其在癌症进展中的作用的全新理解。
研究团队建立了65个源自胰腺癌患者的类器官模型,通过对这些类器官的Wnt信号依赖性进行分析,将其分为三类:Wnt非分泌型(Wnt−)、Wnt分泌型(Wnt+)、以及WR非依赖型(WRi)。形态学上,这些类器官可以表现为囊性、筛状或实体形态。特别是WRi型类器官常常与晚期癌症相关,并表现出鳞状细胞的特征,如高表达TP63、KRT5和KRT6A。
进一步的RNA测序和染色质分析揭示,鳞状转分化过程涉及广泛的表观遗传重塑,尤其是H3K27me3修饰在PASC类器官中富集,抑制了导管细胞身份相关基因如GATA6和LGR5的表达。此外,实验还显示,ΔNp63的过表达可以诱导非PASC类器官向鳞状细胞转变,而TP63的敲除则会抑制鳞状转化,使类器官恢复导管表型并重新依赖Wnt信号。
本研究还揭示了KDM6A和GATA6的共同失活与Wnt信号缺乏一起作用,驱动了胰腺癌向鳞状细胞谱系的转变。此外,研究还表明,缺氧环境对于KDM6A的去甲基化活性至关重要,而这种低氧环境与临床胰腺癌肿瘤中的低血管化现象相吻合。
最后,研究人员探讨了EZH2抑制剂对胰腺癌类器官的治疗潜力。结果表明,EZH2抑制剂对WRi和PASC类器官的抑制效果显著,尤其是在同时阻断Wnt信号时,疗效更加显著。这为胰腺癌的表观遗传靶向治疗提供了新的思路。
总之,Sato团队的研究不仅揭示了Wnt信号缺陷和缺氧环境在胰腺癌鳞状重编程中的重要作用,还为针对PASC的表观遗传治疗提供了新的潜在靶点。这一发现对于开发新的胰腺癌治疗方法具有重要意义。
2025-01-20
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