MYC相关短肽MPEP与TRKB相互作用促进胶质母细胞瘤生长的研究
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胶质母细胞瘤(GBM)是脑部最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤之一,其表现出明显的肿瘤内异质性和治疗难度。GBM干细胞(GSC)是维持肿瘤增长及对传统治疗产生抵抗的关键原因。GSC的生长、扩展和对周围正常脑组织的侵入能力,通常由基因突变及表观遗传改变驱动。例如,肿瘤抑制基因(如TP53、PTEN)的失活突变和原癌基因(如MYC)的过度表达会增强GSC的自我更新能力,进一步促进肿瘤的恶性进展。针对GSC的分子机制进行研究是开发GBM新疗法的关键。最近的研究揭示了MYC上游开放阅读框(uORF)编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的特异性作用。
短开放阅读框(uORF)与肿瘤相关的翻译调控
在真核细胞中,uORF广泛存在于mRNA的5’非翻译区(5’-UTR),其翻译产物可调控主要编码区的表达。尽管传统上认为uORF的主要功能是顺式调控,但新研究表明某些uORF可能通过翻译特异性肽类发挥更广泛的作用。南京医科大学汪秀星教授、中山大学张弩教授及匹兹堡大学Jeremy N. Rich教授团队的研究,首次发现MYC uORF翻译的短肽MPEP在GBM中具有促进肿瘤生长的功能。
MPEP的鉴定与功能验证
为了鉴定与GBM相关的短uORF,研究团队分析了四个患者来源的GSC和一个神经干细胞(NSC)的核糖体印记(Ribosome profiling)数据。他们发现,与MYC mRNA转录变体2相关的uORF在GSC中高度富集,并能够翻译出一个含有114个氨基酸的短肽MPEP。研究者利用MPEP的N端表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14制备了单克隆抗体,通过免疫印迹法验证了其存在。
进一步的实验表明,MPEP对GSC的增殖和自我更新起着重要作用。为了排除母基因MYC对该过程的影响,研究者利用基因敲除技术构建了MPEP缺失细胞系,随后分别回补MPEP和MYC,结果显示MPEP的功能独立于MYC。这表明MPEP是通过自身机制发挥作用,而非依赖于MYC。
MPEP通过与TRKB结合促进肿瘤生长
通过将MPEP-GFP融合蛋白转染至细胞,研究者发现MPEP能够分泌到细胞外,并推测其可能通过与细胞表面受体结合来激活下游信号通路。通过蛋白质谱分析,他们发现MPEP能够与神经生长因子受体TRKB结合。为进一步验证这一发现,研究者建立了TRKB缺失细胞系,并通过回补实验证实了MPEP能够独立激活TRKB。这一结果表明MPEP可以通过TRKB介导的信号通路来促进GSC的生长和自我更新。
动物实验与潜在治疗应用
在体内实验中,研究者建立了裸鼠GBM原位成瘤模型,并对模型应用抗TRKB、抗MPEP以及联合治疗。结果表明,抗MPEP治疗能够显著抑制肿瘤生长,并延长裸鼠的生存期。相比之下,抗TRKB治疗的效果较弱,而联合治疗表现出协同作用,进一步延缓了肿瘤进展。这表明MPEP不仅是GSC的重要调控因子,还可能成为GBM治疗的有效靶点。
研究意义与未来展望
该研究首次揭示了MYC相关uORF编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的作用,并明确了其通过与TRKB结合促进肿瘤生长的机制。这一发现为GBM的分子治疗提供了新的视角,尤其是在靶向肿瘤干细胞的治疗领域。未来的研究可能会进一步探索MPEP在其他肿瘤中的作用,并开发以MPEP为靶点的精准医疗策略,改善胶质母细胞瘤患者的预后。
2025-01-20
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