MYC相关短肽MPEP与TRKB相互作用促进胶质母细胞瘤生长的研究

找药助理

1447次浏览发布时间：2024-10-09 14:41:34

　　胶质母细胞瘤(GBM)是脑部最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其表现出明显的肿瘤内异质性和治疗难度。GBM干细胞(GSC)是维持肿瘤增长及对传统治疗产生抵抗的关键原因。GSC的生长、扩展和对周围正常脑组织的侵入能力，通常由基因突变及表观遗传改变驱动。例如，肿瘤抑制基因(如TP53、PTEN)的失活突变和原癌基因(如MYC)的过度表达会增强GSC的自我更新能力，进一步促进肿瘤的恶性进展。针对GSC的分子机制进行研究是开发GBM新疗法的关键。最近的研究揭示了MYC上游开放阅读框(uORF)编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的特异性作用。

　　短开放阅读框(uORF)与肿瘤相关的翻译调控

　　在真核细胞中，uORF广泛存在于mRNA的5’非翻译区(5’-UTR)，其翻译产物可调控主要编码区的表达。尽管传统上认为uORF的主要功能是顺式调控，但新研究表明某些uORF可能通过翻译特异性肽类发挥更广泛的作用。南京医科大学汪秀星教授、中山大学张弩教授及匹兹堡大学Jeremy N. Rich教授团队的研究，首次发现MYC uORF翻译的短肽MPEP在GBM中具有促进肿瘤生长的功能。

　　MPEP的鉴定与功能验证

　　为了鉴定与GBM相关的短uORF，研究团队分析了四个患者来源的GSC和一个神经干细胞(NSC)的核糖体印记(Ribosome profiling)数据。他们发现，与MYC mRNA转录变体2相关的uORF在GSC中高度富集，并能够翻译出一个含有114个氨基酸的短肽MPEP。研究者利用MPEP的N端表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14制备了单克隆抗体，通过免疫印迹法验证了其存在。

　　进一步的实验表明，MPEP对GSC的增殖和自我更新起着重要作用。为了排除母基因MYC对该过程的影响，研究者利用基因敲除技术构建了MPEP缺失细胞系，随后分别回补MPEP和MYC，结果显示MPEP的功能独立于MYC。这表明MPEP是通过自身机制发挥作用，而非依赖于MYC。

　　MPEP通过与TRKB结合促进肿瘤生长

　　通过将MPEP-GFP融合蛋白转染至细胞，研究者发现MPEP能够分泌到细胞外，并推测其可能通过与细胞表面受体结合来激活下游信号通路。通过蛋白质谱分析，他们发现MPEP能够与神经生长因子受体TRKB结合。为进一步验证这一发现，研究者建立了TRKB缺失细胞系，并通过回补实验证实了MPEP能够独立激活TRKB。这一结果表明MPEP可以通过TRKB介导的信号通路来促进GSC的生长和自我更新。

　　动物实验与潜在治疗应用

　　在体内实验中，研究者建立了裸鼠GBM原位成瘤模型，并对模型应用抗TRKB、抗MPEP以及联合治疗。结果表明，抗MPEP治疗能够显著抑制肿瘤生长，并延长裸鼠的生存期。相比之下，抗TRKB治疗的效果较弱，而联合治疗表现出协同作用，进一步延缓了肿瘤进展。这表明MPEP不仅是GSC的重要调控因子，还可能成为GBM治疗的有效靶点。

　　研究意义与未来展望

　　该研究首次揭示了MYC相关uORF编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的作用，并明确了其通过与TRKB结合促进肿瘤生长的机制。这一发现为GBM的分子治疗提供了新的视角，尤其是在靶向肿瘤干细胞的治疗领域。未来的研究可能会进一步探索MPEP在其他肿瘤中的作用，并开发以MPEP为靶点的精准医疗策略，改善胶质母细胞瘤患者的预后。

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