阿卡波糖与免疫治疗的协同作用：调控肠道微生物的潜力

找药助理

1375次浏览发布时间：2024-10-10 10:05:14

　　近年来，阿卡波糖这一老牌降糖药展现了除血糖控制之外的更多潜力，尤其是在与免疫治疗的联合使用中。复旦大学附属中山医院的王志明、王妍、张世龙团队与西北工业大学医学研究院的贾庆安等研究者合作，发现阿卡波糖可通过调节肠道微生物代谢，从而增强CD8+T细胞的募集，提升免疫治疗的效果。该研究成果发表于《Nature Metabolism》期刊，揭示了阿卡波糖在肿瘤免疫治疗中的潜在应用。

　　阿卡波糖如何影响肠道微生物

　　阿卡波糖作为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其主要作用机制是抑制肠道内碳水化合物的吸收，从而降低血糖水平。基于这一机制，研究人员猜测阿卡波糖对肠道微生物的影响是必然的，毕竟肠道微生物是碳水化合物代谢的重要参与者。为验证这一假设，研究者们进行了荷瘤小鼠实验，分别用不同剂量的阿卡波糖处理小鼠，并观察其肠道微生物的变化。结果显示，500mg/kg的中剂量阿卡波糖处理引发了显著的微生物变化，特别是与免疫治疗有关的双歧杆菌和乳杆菌数量显著增加。

　　阿卡波糖与PD-1抑制剂的协同效应

　　尽管单独使用阿卡波糖并未表现出明显的抗癌效果，但当其与PD-1抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强。这表明阿卡波糖通过影响肠道微生物，可能发挥了增敏免疫治疗的作用。通过基因集富集分析，研究者们发现联合治疗后，肿瘤内与淋巴细胞激活及T细胞迁移相关的基因显著上调。这一现象表明，阿卡波糖通过促进CD8+T细胞的浸润，增强了免疫应答。

　　更进一步的研究揭示，阿卡波糖与免疫治疗的协同效应与趋化因子CXCL10及其配体CXCR3的表达密切相关。CXCL10在CD8+T细胞的募集过程中发挥了重要作用，而肠道微生物则通过代谢产物调控CXCL10的表达水平。研究者们发现，当CXCL10或其配体CXCR3被阻断时，阿卡波糖对免疫治疗的增敏作用会消失，这进一步验证了CXCL10-CXCR3通路在其中的关键地位。

　　吲哚乙酸：肠道微生物代谢的桥梁

　　为了找出肠道微生物如何通过代谢产物影响免疫治疗效果，研究者们进一步分析了阿卡波糖对色氨酸代谢的影响。在阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗的过程中，色氨酸代谢途径的变化与治疗效果之间存在明显关联。特别是色氨酸代谢产物吲哚乙酸(IAA)与CXCL10水平变化呈现出最强的相关性。

　　研究表明，单独使用吲哚乙酸处理也能模拟阿卡波糖的增敏作用，使得CD8+T细胞的浸润增加，从而提升免疫治疗的效果。这意味着吲哚乙酸是阿卡波糖调节肠道微生物并增敏免疫治疗的关键代谢产物。然而，研究者们未能明确吲哚乙酸的具体微生物来源，但他们指出婴儿双歧杆菌可能在这一过程中发挥了重要作用。

　　临床应用前景与挑战

　　虽然阿卡波糖在实验室中表现出调控肠道微生物并增敏免疫治疗的潜力，但研究者们也提醒，在实际临床应用中，阿卡波糖的效果可能会受到多种因素的影响，包括患者的基线肠道微生物构成、肿瘤类型以及不同物种之间的差异。此外，研究者们也强调，尽管阿卡波糖作为一种口服药物，相较于复杂的粪菌移植等方法更加简便易行，但其实际的临床价值还需通过进一步的研究来验证。

　　总的来说，这项研究为阿卡波糖在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的思路。通过调节肠道微生物群及其代谢产物，阿卡波糖有可能成为免疫治疗的有力辅助工具。然而，在将这一发现转化为临床治疗方案之前，还需要进一步的研究来探讨其安全性和有效性，以及其对不同患者群体的适应性。

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