KRAS突变在结直肠癌中的免疫逃逸机制及其治疗潜力
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近日,中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队与黄慧琳、宋立兵团队合作,在《Science Immunology》发表了有关KRAS突变推动结直肠癌免疫逃逸的研究。这一研究揭示了KRAS基因突变通过破坏结直肠癌细胞的内源性双链RNA (dsRNA) 稳态,抑制“病毒拟态”效应,从而促进免疫逃逸的机制。这一发现为解决结直肠癌的免疫治疗耐药性提供了全新视角。
KRAS基因的激活性突变常见于超过40%的结直肠癌病例中,是该类肿瘤免疫逃逸的重要推动因素。此前,廖雯婷团队的研究已表明,KRAS突变通过抑制干扰素(IFN)的反应,导致肿瘤微环境中的免疫抑制状态,继而导致免疫检查点疗法失效。在此次研究中,研究团队进一步探讨了KRAS突变对dsRNA稳态的影响及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。
通过一系列实验,研究人员发现KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞内的dsRNA水平。这些dsRNA主要来源于基因组中的转座元件(TE)、内源性逆转录病毒(ERV)以及线粒体基因。虽然KRAS突变并未影响这些基因序列的转录,但通过加速dsRNA的降解,显著降低了它们的半衰期。KRAS突变增强了RNA诱导的沉默复合体(RISC)的活性,导致了dsRNA的加速降解。
研究团队还发现,KRAS突变导致的dsRNA减少削弱了细胞对病毒模拟信号的反应能力,导致抗病毒免疫应答的受损,进而影响抗原提呈及干扰素刺激基因的表达。这一过程抑制了MHC-I分子在肿瘤细胞中的呈递功能,使得肿瘤细胞逃避免疫系统的识别。
此外,研究表明,KRAS突变通过抑制RNA结合蛋白DDX60的表达,进一步削弱了dsRNA的稳定性。DDX60是一种重要的RNA解旋酶,能够通过与dsRNA结合,延长其半衰期并避免其降解。实验显示,KRAS突变通过抑制AKT-GSK3β信号通路,降低STAT3的磷酸化,进而减少DDX60的表达。通过补充DDX60的表达,研究团队成功恢复了KRAS突变型结直肠癌细胞中的dsRNA水平,并增强了抗病毒免疫反应。
为了探讨DDX60在抗肿瘤免疫中的作用,研究人员构建了稳定过表达DDX60的细胞系,并通过小鼠肿瘤模型验证了其作用。结果显示,DDX60的过表达不仅增强了肿瘤内T细胞的浸润,还显著抑制了肿瘤的生长。此外,过表达DDX60还能增强结直肠癌细胞对抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点疗法的反应。
最后,研究人员在人类结直肠癌细胞系中进一步验证了这一机制,发现DDX60的过表达或KRAS的抑制都能显著增强肿瘤细胞对免疫检查点疗法的敏感性。这些发现表明,通过靶向KRAS或补充DDX60的表达,能够改善结直肠癌患者对免疫疗法的反应,从而为开发新的治疗策略提供了理论依据。
总体而言,这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达,破坏dsRNA稳态,进而推动结直肠癌免疫逃逸的机制。未来,靶向KRAS或补充DDX60的治疗策略,可能成为提高结直肠癌免疫疗效的有效途径。
2025-01-20
2025-01-20
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