早期胆固醇暴露如何加速动脉粥样硬化发展

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1409次浏览发布时间：2024-10-12 09:52:38

　　动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病，胆固醇在其发展过程中起着关键作用。长期以来，研究者发现胆固醇水平的波动与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生有着密切联系。然而，胆固醇如何促使动脉粥样硬化斑块形成，特别是早期阶段的胆固醇暴露对疾病的加速作用，仍未得到充分阐明。近日，剑桥大学的Ziad Mallat课题组在《Nature》杂志上发表了一项重要研究，首次揭示了早期间歇性高胆固醇暴露(iWD)对动脉粥样硬化进展的影响，并且发现这种暴露对中年阶段心血管疾病的风险有重要作用。

　　研究设计与模型建立

　　研究人员为研究胆固醇过载对动脉粥样硬化的早期影响，构建了早期间歇性胆固醇暴露的小鼠模型(iWD)。与传统的持续高胆固醇饮食(cWD)不同，iWD模型模拟的是年轻时期胆固醇水平的周期性波动。这种新模型有助于研究者更好地理解早期胆固醇水平波动对动脉内巨噬细胞功能的具体影响，并揭示这种变化如何加速动脉粥样硬化的发生。

　　巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用

　　动脉粥样硬化中，巨噬细胞扮演着关键角色。研究人员对比了iWD与cWD模型中的主动脉巨噬细胞，发现iWD小鼠的巨噬细胞基因表达发生了显著变化，尤其是与自噬相关的基因及驻留巨噬细胞特异性基因明显下调。进一步追踪巨噬细胞的命运，发现iWD模型中，主动脉内MACAIR型驻留巨噬细胞数量显著减少，而这些细胞在抑制动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的保护作用。

　　研究人员还发现，在iWD模型中，转录因子SPIC的表达水平显著富集。SPIC在LYVE1+巨噬细胞中显示出较高活性，而这些LYVE1+巨噬细胞数量的减少与动脉粥样硬化斑块大小呈现负相关关系。消除LYVE1+巨噬细胞会显著加剧动脉粥样硬化的进展，这表明这些巨噬细胞对维持动脉健康、抑制斑块形成具有重要的保护作用。

　　NRP1在动脉粥样硬化中的作用

　　为了进一步揭示早期高胆固醇暴露对动脉粥样硬化的影响，研究人员结合GWAS数据，分析了iWD相关的巨噬细胞基因变化，并确认其中的多个基因与人类ASCVD存在潜在关联。在进一步的研究中，Nrp1基因引起了研究人员的关注。通过分析发现，NRP1在iWD和cWD小鼠的动脉巨噬细胞中显示出不同的表达水平。NRP1高表达的巨噬细胞与细胞迁移和肌动蛋白细胞骨架重组等多条生物途径富集相关，而这些途径与动脉粥样硬化的进展密切相关。NRP1不仅参与了巨噬细胞的骨架调控，还在早期高脂血症的情况下发挥重要作用，从而加速了动脉粥样硬化的进展。

　　人类数据的验证与应用

　　为了进一步验证早期高胆固醇暴露与ASCVD之间的关系，研究人员分析了芬兰年轻人心血管风险研究(YFS)项目的数据。这项分析显示，儿童期、青春期和青年期暴露于较高的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)水平，与中年时更高的动脉粥样硬化风险密切相关。这种关联独立于一生中累积的胆固醇暴露量，强调了在生命早期进行胆固醇管理的重要性。这些结果表明，针对儿童和青少年的早期干预可能是预防动脉粥样硬化和后期心血管事件的关键。

　　研究的启示与未来方向

　　本研究首次明确了早期间歇性胆固醇暴露对动脉粥样硬化进展的显著影响，揭示了巨噬细胞在这一过程中的核心作用，特别是SPIC、LYVE1+巨噬细胞和NRP1等关键分子和细胞类型的作用。该研究不仅为动脉粥样硬化的病理机制提供了新的见解，还提出了在生命早期管理胆固醇水平、预防心血管疾病的全新方向。

　　未来的研究有望进一步探讨其他潜在的调控机制，开发针对巨噬细胞功能的治疗策略，以减缓动脉粥样硬化的进展，并降低心血管疾病的风险。

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