VPS13B在内质网-高尔基体转运中的关键作用及其与Cohen综合征的关联
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细胞器之间的协作是维持真核细胞正常功能的基础。尽管细胞器功能各异,但它们之间的密切联系通过物理接触和物质交换得以实现。转脂蛋白在这些细胞器接触位点起着重要的作用,能够介导细胞器之间的脂质交换,从而调控细胞器的动态与功能。VPS13B作为转脂蛋白家族中的一员,在细胞器互作及其相关疾病的研究中引起了广泛关注。
VPS13B隶属于VPS13基因家族,该家族成员包括VPS13A、VPS13C和VPS13D,它们分别参与不同细胞器的相互作用。此前的研究已经表明,VPS13A与内质网-线粒体/质膜接触相关,VPS13C在内质网-溶酶体的接触中发挥作用,而VPS13D则在内质网-线粒体/过氧化物酶体接触中具有重要功能,并且在自噬和脂滴重塑等过程中发挥作用。然而,相比于其他VPS13蛋白,VPS13B的具体功能和机制仍然相对模糊,尤其是它在膜接触中的作用尚不清楚。
Cohen综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,其特征包括发育迟缓、智力障碍、视网膜病变等临床表现。VPS13B基因的功能缺失被认为是该综合征的主要致病因素,但具体的致病机制还未被完全揭示。虽然VPS13B在细胞过程如高尔基体完整性、神经突生长等方面的作用已经得到证实,但它是否参与细胞器之间的膜接触及其致病机制仍然是亟待解决的问题。
近期,华中科技大学季维克课题组在《Journal of Cell Biology》发表的研究论文中,揭示了VPS13B在内质网与高尔基体之间转运中的关键角色。他们发现,ER exit site相关蛋白Sec23IP可以作为VPS13B的招募因子,介导其定位至内质网出口位点和高尔基体的互作界面。尽管Sec23IP和VPS13B此前已被证明在精子顶体生物发生中具有关键作用,但两者之间的物理互作此前尚未有报道。通过这项研究,研究团队首次确认了VPS13B在ER-to-Golgi转运早期过程中的关键作用。
研究进一步揭示了VPS13B和Sec23IP的互作机制,发现VPS13B的VAB结构域与Sec23IP的N-terminal disorder区结合。这一结合模式与其他VPS13蛋白与其招募因子的结合模式一致。值得注意的是,与Cohen综合征相关的VPS13B突变显著抑制了VPS13B与Sec23IP的互作,提示这些突变可能是导致疾病的潜在原因之一。
此外,研究还表明,VPS13B缺失并未显著影响传统的ERGIC形态或内质网出口位点(ERES)的分布,但会抑制一种新型的货物转运载体——tubular ERGIC的形成。这种新型载体在蛋白质的高效转运中发挥着关键作用,尤其是胶原蛋白前体从内质网向高尔基体的转运。研究团队通过小鼠MEF细胞的实验,证实VPS13B和Sec23IP在这一过程中密切合作,提示Cohen综合征患者的关节异常可能与胶原蛋白分泌障碍有关。
总的来说,这项研究为VPS13B的定位及其在细胞器转运中的功能提供了新的线索,揭示了VPS13B在ER-to-Golgi转运中的调控作用,并提出Cohen综合征的发病机制可能与VPS13B的转脂功能缺失相关。尽管本研究初步揭示了VPS13B在膜脂转运中的重要性,但其具体的作用机制仍有待进一步探讨。未来的研究需要回答VPS13B转运的具体膜脂分子、膜脂供体以及其与其他VPS13家族蛋白在脂质转运中的相似性等问题。这些发现为理解VPS13家族蛋白突变相关的罕见疾病提供了新的研究方向。
2025-01-19
2025-01-19
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