AI驱动的蛋白质设计革命:RFdiffusion开启抗体药物新时代
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抗体是全球范围内最具市场价值的生物药物之一,但传统的抗体开发过程冗长且复杂,依赖于动物免疫或抗体库筛选。人工智能(AI)的进步,尤其是生成式AI技术,正在为抗体设计带来新的突破。David Baker团队的最新研究标志着AI在蛋白质设计领域的突破性进展,尤其是在从头设计全新抗体方面。
抗体作为蛋白质疗法的核心,目前全球已批准超过160种抗体药物,预计未来五年市场价值将达到4450亿美元。然而,传统抗体开发方法费时费力,并可能无法准确生成与目标表位相互作用的抗体。近年来,AI在蛋白质结构预测和设计方面取得了显著进展,但从头设计结构精确的抗体仍然充满挑战。
2023年7月,David Baker团队在《Nature》期刊发表了题为《De novo design of protein structure and function with RFdiffusion》的研究论文,介绍了一种名为RFdiffusion的深度学习模型。这一模型的创新在于它能够生成各种具有生物功能的蛋白质,包括一些在天然蛋白质中从未见过的复杂拓扑结构。RFdiffusion的出现,标志着AI蛋白质设计工具的重大进步,但它最初并不能设计出精确结合目标蛋白的抗体。
为了克服这一限制,研究团队对RFdiffusion模型进行了进一步优化。他们通过使用数千个实验中确定的抗体-抗原相互作用数据,对模型进行了重新训练。这一改进使得AI能够设计出与目标蛋白特定区域结合的抗体。这些抗体可以识别并结合多种细菌和病毒的抗原蛋白,包括呼吸道合胞病毒(RSV)的F蛋白、流感病毒的血凝素、新冠病毒的S蛋白等。
研究团队在实验中合成了部分设计的抗体,并测试了其与靶蛋白的结合效果。结果显示,大约1%的从头设计抗体能够有效结合并发挥作用。通过冷冻电镜技术,研究人员进一步验证了一种针对流感病毒的抗体结构,发现其设计达到了原子级精度,成功识别了靶蛋白的预期部分。
尽管目前这一技术在抗体设计上的成功率仍然较低,且与目标蛋白的结合强度有限,但它展现了巨大的潜力。特别是,RFdiffusion模型可以帮助应对一些传统方法难以靶向的挑战性药物靶点,如G蛋白偶联受体(GPCR)。
值得一提的是,这项研究中设计的抗体多为“纳米抗体”,其结构简单,仅含一个重链可变区(VHH),类似于在羊驼和鲨鱼中发现的抗体。由于纳米抗体缺失轻链,其设计和生产较为简易,但它们与目前大多数获批的抗体药物存在显著区别。为了适应临床应用,这些抗体需要进一步优化,使其序列更加类似于天然的人类抗体,以避免引发免疫反应。
总之,David Baker团队的研究证明了AI在抗体从头设计中的可行性,这是抗体设计领域的重要里程碑。尽管这项技术距离进入临床应用还有一定距离,但其初步成功为抗体药物开发提供了新的方向,未来有望极大简化和加速抗体药物的研发流程,开启基于结构的AI抗体设计新时代。
2025-01-19
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