CDYL蛋白在调控人类皮层发育中的关键作用：北京大学研究成果揭示

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1408次浏览发布时间：2024-10-14 10:18:15

　　2024年10月，北京大学神经科学研究所王韵团队在《Cell Reports》上发表了一项题为“The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin”的研究。这篇论文详细介绍了染色质结构域Y样(CDYL)蛋白在调控人类皮层神经发生过程中的关键作用，特别是在维持神经干细胞(NSCs)命运方面的作用。研究表明，CDYL的缺失会导致皮质类器官中γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的显著增加，进一步强调了CDYL在神经系统发育中的独特作用。

　　CDYL的结构与作用

　　染色质结构域Y样(CDYL)蛋白是由氨基末端的经典染色质结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，主要在基因抑制过程中发挥重要作用。早期研究表明，CDYL可以通过促进组蛋白H3K27me3(三甲基化)的建立与传播，调控与基因表达相关的染色质状态。CDYL还能够介导REST/CDYL/G9a复合物的形成，从而抑制基因的表达。特别是，它在中枢和周围神经系统的发育过程中，调控了神经元的迁移、兴奋性和突触可塑性。

　　随着人类多能干细胞(hPSC)技术的发展，研究者们能够通过培养自组织脑类器官来模拟胚胎期大脑的发育。这些三维类器官为研究人类大脑发育过程中的关键分子机制提供了有效手段。在此次研究中，王韵团队利用这一技术确定了CDYL在维持人类皮质类器官(NSCs)中的重要作用。

　　CDYL对NNAT基因的抑制作用

　　通过对RNA-seq数据的分析，研究团队发现了NNAT基因在人类皮层发育中的异常表达。NNAT基因是与大脑发育中神经发生相关的一个重要靶标。研究表明，CDYL通过直接调控NNAT基因的表达，抑制了其在神经元分化过程中的过度表达。为了进一步验证这一结论，团队进行了染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)实验，结果显示CDYL蛋白与NNAT基因的转录起始位点结合，阻断了其过度表达。CDYL对NNAT基因的调控作用与H3K27me3密切相关，这一发现揭示了CDYL在维持皮质类器官中NSCs细胞命运中的关键作用。

　　人类与小鼠皮层发育中的CDYL差异

　　尽管CDYL在小鼠和人类的皮层发育中均具有重要作用，但研究发现其在两者之间的功能存在显著差异。研究人员通过对比分析发现，CDYL在人类和小鼠皮层发育中的靶基因存在显著差异。通过鉴定不同的差异表达基因(DEGs)，人类和小鼠的CDYL调控网络展现出不同的调控模式。特别是在人类中，CDYL与前脑发育和大脑模式规范相关的基因富集度较高，而小鼠中则主要与膜电位调控和代谢通路有关。此外，NNAT基因的异常表达仅在人类皮层中出现，表明CDYL在人类大脑发育中的作用可能更加复杂和多样化。

　　通过对CDYL在小鼠和人类皮层发育中功能的详细对比，研究团队进一步阐明了CDYL在人类大脑皮层发育过程中更为广泛的作用。这一发现也为未来脑发育障碍的分子机制研究提供了新的方向。

　　结论与意义

　　王韵团队的这项研究为理解CDYL在人类大脑皮层发育中的作用提供了新的见解。研究不仅揭示了CDYL通过调控NNAT基因表达维持NSCs命运的分子机制，还首次比较了CDYL在人类和小鼠皮层发育中的差异。此次研究成果对进一步探索大脑发育的进化机制、揭示与神经系统相关的疾病发生机制具有重要意义。这些研究成果将为治疗涉及皮层发育的疾病(如自闭症和精神分裂症)提供新的思路和潜在的治疗靶标。

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