TRIM33通过调控p53泛素化促进有氧糖酵解以加速食管鳞状细胞癌生长
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2024年10月10日,重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“TRIM33 promotes glycolysis through regulating P53 K48-linked ubiquitination to promote esophageal squamous cell carcinoma growth”的研究论文。该研究揭示了TRIM33在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的重要作用。研究表明,TRIM33在ESCC组织中高表达,且与患者的不良预后密切相关。TRIM33通过调控有氧糖酵解,促进肿瘤的快速生长,进而推动了对ESCC分子机制的深入理解。
背景介绍
食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种常见的消化道恶性肿瘤,其在全球的发病率和死亡率均处于较高水平。尽管近年来诊断和治疗技术有所进展,但ESCC的五年生存率依然较低,仅约为30%。因此,迫切需要开发新的早期诊断生物标志物,并探索新的分子靶点,以期改善患者的预后。
癌症代谢重编程已被认为是癌细胞发展的标志之一,其中有氧糖酵解,即瓦博格效应,是癌细胞快速增殖的重要驱动因素。癌细胞在氧气充足的环境下,依然以糖酵解为主要代谢途径,从而为肿瘤提供所需的代谢产物和能量。研究发现,TRIM家族中的某些成员通过调节细胞代谢途径,促进了多种肿瘤的生长。TRIM33作为E3泛素连接酶家族的重要成员,在本研究中被证实对ESCC中的糖酵解调控起到了关键作用。
TRIM33在有氧糖酵解中的作用
为了探索TRIM33在ESCC中的具体作用机制,研究人员采用了免疫共沉淀和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术,分析了与TRIM33相互作用的蛋白质。生物信息学分析表明,TRIM33与多个与肿瘤代谢相关的信号通路密切相关,包括葡萄糖代谢、丙酮酸生成和TCA循环。研究人员发现,TRIM33通过促进有氧糖酵解驱动了ESCC的生长。
通过敲低TRIM33的实验,研究人员发现其沉默显著降低了ESCC细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成,表明TRIM33确实促进了肿瘤中的糖酵解过程。进一步的Seahorse实验也显示,沉默TRIM33的细胞,其细胞外酸化率(ECAR)显著降低,耗氧速率(OCR)则升高。这些结果证实了TRIM33在ESCC中通过有氧糖酵解推动肿瘤生长。
TRIM33通过调控p53促进肿瘤生长
为了揭示TRIM33在糖酵解中的具体分子机制,研究人员进一步分析了其与肿瘤抑制蛋白p53的相互作用。p53在癌症中的作用主要是抑制细胞增殖,并通过多个途径抑制糖酵解。通过蛋白质对接分析和免疫共沉淀实验,研究发现TRIM33可以与p53直接结合,并抑制其稳定性。TRIM33通过促进p53 K48位点的多聚泛素化,增加其蛋白酶体降解,进而减少了p53的抑癌作用。这一过程显著促进了与糖酵解相关的关键基因,如GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表达,从而加速了肿瘤的代谢活性和生长。
研究还发现,p53的K351位点是p53 K48位点泛素化的关键调控位点,这一位点的变异会影响TRIM33对p53的调控作用,从而影响ESCC的生长和糖酵解活性。此外,体内小鼠实验也显示,敲低TRIM33或过表达p53均可显著抑制肿瘤的生长和乳酸的生成,进一步验证了TRIM33-p53信号轴在ESCC中的重要作用。
研究意义
本研究首次揭示了TRIM33通过调控p53的泛素化,促进糖酵解并加速食管鳞状细胞癌的生长。TRIM33的高表达与患者的不良预后密切相关,未来可以作为ESCC的潜在早期生物标志物和治疗靶点。靶向调控TRIM33或恢复p53的功能,可能为ESCC的分子靶向治疗提供新的策略,从而提高患者的生存率并改善预后。
2025-01-19
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