精神分裂症与体细胞单核苷酸变异的关联揭示精准诊疗潜力

找药助理

1078次浏览发布时间：2024-10-14 16:07:31

　　近年来，随着基因组学研究的不断深入，科学家们对精神分裂症的遗传机制有了更多的了解。然而，体细胞突变与精神分裂症的关联研究仍处于起步阶段。由西奈山伊坎医学院的Andrew Chess、哈佛大学医学院的Christopher A. Walsh和Shamil R. Sunyaev领导的研究团队，首次揭示了体细胞单核苷酸变异(sSNV)与精神分裂症之间的联系，并在顶级期刊《科学》上发表了这一突破性研究成果。

　　体细胞单核苷酸变异与精神分裂症的关联

　　研究团队通过对61名精神分裂症患者和25名对照者的大脑神经元进行深度全基因组测序，发现了一些在产前神经发生过程中产生的突变。这些突变集中在启动子附近的转录因子结合位点，特别是CpG>GpG的替换率增加了23倍，T>G替换率更是暴增了81.6倍。这些变异的出现，提示它们可能与精神分裂症的发病机制密切相关。

　　尽管全基因组范围内的体细胞单核苷酸变异数目在精神分裂症患者与对照组之间没有显著差异，但精神分裂症患者在开放染色质区域的体细胞变异显著增加。特别是在活性转录因子结合位点(TFBS)，这些区域的变异与DNA修复阻碍相关，类似现象也曾在癌症的研究中被发现。因此，研究人员推测，精神分裂症患者体内的这些体细胞变异可能影响了相关基因的调控，进而导致疾病的发生。

　　特殊的碱基替换模式

　　通过进一步的分析，研究团队注意到精神分裂症患者体内存在两种独特的碱基替换模式，这在对照组中没有观察到。首先是启动子附近CpG>GpG替换的富集，这种体细胞单核苷酸变异的发生率远高于预期水平。特别是在GRN基因的启动子区域，该基因与精神分裂症、成人额颞叶痴呆以及神经元退化疾病相关。其次是启动子附近的T>G替换，这一突变类型的发生率也显著增加。

　　这些发现表明，精神分裂症患者在产前神经发生过程中可能积累了特定的体细胞突变，这些突变调控了重要基因的表达，可能成为精神分裂症的病理基础。

　　体细胞单核苷酸变异对基因表达的影响

　　研究团队进一步探索了这些突变对基因表达的潜在影响，结果显示，一些关键基因的表达显著受到了调控。例如，与大脑发育相关的基因NFIX、参与神经信号传导的基因ELAVL3，以及涉及神经增殖和分化的PBX1、BCL6和FOXO3等基因，都受到了体细胞变异的影响。这些基因与神经元的生长、分化以及神经信号的传导密切相关，其表达异常可能直接影响神经发育，进而诱发精神分裂症。

　　研究的临床启示与未来展望

　　这项研究不仅揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的直接关联，还为未来的疾病分类和诊疗提供了新的线索。通过识别这些特定的突变模式，科学家有望进一步细分精神分裂症的亚型，进而更加精准地了解患者的临床表现和遗传背景。

　　更重要的是，研究结果显示，精神分裂症的发病机制可能类似于癌症中的体细胞突变过程。正如体细胞突变推动了癌症的精准诊疗一样，精神分裂症的体细胞突变研究也有可能为其精准诊疗带来新的突破。未来，通过深入挖掘这些体细胞突变的机制，科学家可能会开发出更有效的诊疗方法，从而改善患者的生活质量。

　　总结

　　西奈山伊坎医学院与哈佛大学医学院的这一研究为探索精神分裂症的分子机制提供了重要突破，首次明确了体细胞单核苷酸变异与该疾病的关联。研究结果不仅揭示了精神分裂症的发病机制，还为未来精准诊疗的研发提供了新的方向。这一发现或将推动精神分裂症的治疗范式变革，类似于癌症治疗中的精准医学，使得精神分裂症的诊断和治疗更加个性化、精准化。

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