基于机器学习的多特征AAV衣壳工程化设计加速基因治疗研究

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921次浏览发布时间：2024-10-15 14:59:17

　　近日，麻省理工学院(MIT)和哈佛大学Broad研究所的研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了题为《Systematic multi-trait AAV capsid engineering for efficient gene delivery》的研究论文。该研究通过开发一个名为Fit4Function的机器学习方法，旨在设计能够满足多种功能需求的腺相关病毒(AAV)衣壳，加速基因治疗的研发进程。

　　AAV是常用于基因治疗的载体，其衣壳负责基因的递送。传统的AAV设计方法需要生成包含大量变异体的衣壳文库，并通过多轮筛选确定符合预期功能的衣壳，这个过程耗时且昂贵。该研究通过机器学习算法对AAV衣壳进行系统性设计，以提高基因递送的效率，并实现针对不同器官的靶向性。Fit4Function机器学习模型通过在统一的AAV序列空间中进行采样，生成具有重复性的数据，用于训练精确的序列到功能的模型。

　　该研究的突破之一是开发了能够在不同物种之间高效基因递送的AAV衣壳。研究团队在AAV9这一常用血清型的基础上，通过Fit4Function设计出能够更好靶向肝脏的衣壳，并且该衣壳在制造过程中表现出优异的可制造性。实验结果显示，约90%的机器学习预测AAV衣壳成功实现了基因递送，且满足其他多个关键条件。特别是，该机器学习模型虽然仅基于人类和小鼠数据进行训练，但能够成功预测出猕猴器官中的AAV行为，表明这种跨物种转换的潜力。

　　研究人员进一步强调，现有的传统方法由于需要处理大量AAV衣壳变异体，面临筛选效率低下的问题。即便使用机器学习加速筛选，大部分现有的方法往往只能优化某一特定功能，而往往需要牺牲其他功能。而Fit4Function提供了一种能够同时优化多种功能的新方法，打破了传统方法的限制。研究团队通过初步建模生成了一个新的中等规模的AAV衣壳文库，并在小鼠和人类细胞中对其进行筛选，筛选结果为机器学习模型提供了训练数据。

　　基于这些数据，研究团队构建了多个序列到功能的预测模型，用于预测AAV衣壳在多种功能上的表现。这些功能包括基因货物的封装能力、靶向特定器官的效率、以及可制造性等。为了验证模型的有效性，研究人员设计了一个由6种模型组合的“多功能”AAV文库，最终约90%的AAV衣壳具备了所有的预期功能，包括靶向肝脏的能力以及在不同物种中的跨物种递送能力。

　　令人振奋的是，该模型只使用了小鼠和人类的细胞数据就成功预测了AAV在猕猴器官中的分布情况，这一发现进一步证明了该方法的通用性和高效性。这意味着科学家可以利用这一方法设计出在多个物种中均有效的AAV载体，极大地加速了基因治疗的开发进程。

　　研究团队表示，Fit4Function机器学习模型的开发不仅适用于他们的研究，还为其他科研团队设计多功能AAV衣壳提供了新的工具。未来，通过构建更多的机器学习模型和AAV衣壳文库，科学家可以形成一个涵盖多种性状的“机器学习图谱”，加速不同基因疗法的研发，特别是针对肝脏靶向性或者避免肝脏靶向性的治疗方案。

　　总之，该研究的创新在于通过机器学习模型系统性地优化了AAV衣壳的多种功能，使基因递送更加精准和高效。这一突破不仅为基因治疗的加速开发提供了新思路，还展示了机器学习在生物医药领域的巨大潜力。

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