VGLL3在DNA双链断裂修复中的新功能及其对肿瘤化疗敏感性的影响
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DNA双链断裂(DSB)是细胞面临的最严重的DNA损伤类型之一。如果DNA双链断裂无法得到及时修复,细胞可能会出现染色体片段缺失或重排等问题,甚至可能导致细胞死亡。为此,细胞主要依赖于两条途径修复双链断裂:非同源末端连接(NHEJ)和同源重组修复(HR)。相比于NHEJ高效但容易出错的修复方式,HR是一种更为精确的修复机制,依赖同源染色体提供的正确遗传信息完成修复。
近期,中国科学院北京基因组研究所郭彩霞研究组与动物研究所唐铁山研究组合作,在《科学进展》(Science Advances)上发表了一篇题为《VGLL3通过促进DNA双链断裂修复调控化疗敏感性》的研究论文,揭示了退样化家族(Vestigial-like)成员VGLL3的新功能。该研究发现VGLL3不仅通过其转录调控功能参与基因转录,还通过其独特的非转录依赖功能在同源重组修复中发挥重要作用,从而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
研究发现,DNA双链断裂发生后,VGLL3能够迅速定位并被招募至DNA损伤部位。值得注意的是,VGLL3的招募依赖于染色质的重塑过程,这一过程由多聚ADP-核糖化修饰介导。VGLL3的N端谷氨酸富集区在此过程中发挥了关键作用。进一步实验表明,敲低或敲除VGLL3会显著抑制肿瘤细胞的同源重组修复能力,同时增加肿瘤细胞对化疗药物如依托泊苷、喜树碱、表阿霉素及PARP抑制剂的敏感性。也就是说,VGLL3的缺失能够显著增强肿瘤细胞对这些化疗药物的反应,促进肿瘤细胞的死亡。
进一步的研究揭示,VGLL3可以通过保护两个同源重组修复关键蛋白——CtIP和DNA损伤检测蛋白1免受蛋白酶体的依赖性降解,进而促进DNA双链断裂末端的剪切和激活RNF8/168信号通路,从而协同增强DNA的修复过程。此外,研究还发现,如果VGLL3的N端谷氨酸富集区或C端组氨酸富集区缺失,将导致同源重组修复的抑制,并增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
为了验证这一发现,研究团队通过小鼠移植瘤实验进一步确认,敲低VGLL3可以抑制肿瘤的生长并显著增强化疗效果。而当VGLL3的谷氨酸或组氨酸富集区缺失时,肿瘤的促生长和耐药能力明显降低,这表明靶向抑制VGLL3的同源重组功能是一种有效的抗肿瘤策略。
重要的是,该研究发现VGLL3在多种恶性肿瘤中的高表达与患者的不良预后相关,表明VGLL3有望成为新的抗癌治疗靶点。通过靶向抑制VGLL3,特别是其参与的同源重组修复功能,可能会有效提高化疗药物的治疗效果,并为治疗耐药性肿瘤提供新的策略。
该研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。这一发现不仅拓展了人们对VGLL3在肿瘤中的作用的理解,也为未来基于同源重组修复机制的肿瘤治疗提供了新的思路和理论依据。
2025-01-19
2025-01-19
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