布美他尼在脊髓损伤治疗中的潜力:缓解神经元肿胀与促进功能恢复
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脊髓损伤(SCI)是一种复杂的病理过程,通常包括初级和次级损伤阶段。初级损伤是物理性的直接伤害,而次级损伤则是随后的病理变化,如离子失衡和水肿,进一步加剧了初始损伤。水肿不仅会增加鞘内压,还会减少血流,导致脊髓缺血、细胞死亡和功能障碍。研究表明,水肿在损伤后的2天内达到峰值,并在14天后逐渐消退。除了水肿,神经元肿胀的机制及其对神经元损失和功能恢复的影响仍有待深入研究。
近日,得克萨斯大学加尔维斯顿医学分部的Bo Chen研究团队在Sci Transl Med上发表了一项研究,揭示了脊髓损伤中神经元肿胀的时空模式,提出了布美他尼作为潜在治疗药物,可以有效缓解神经元肿胀并促进运动功能的恢复。
神经元肿胀的动态变化
通过机器学习技术分析,研究人员对脊髓中的兴奋性和抑制性神经元进行了三维图像分析,详细描绘了神经元的体积变化。研究发现,在急性期(损伤后2天内),脊髓兴奋性神经元的体积显著增加,并在亚急性期(14天)逐渐恢复正常。至35天时,神经元体积几乎回归至未损伤水平。然而,神经元的肿胀存在明显的时空模式,肿胀首先出现在脊髓背部区域,随后扩展至腹部区域。
抑制性神经元的肿胀模式与兴奋性神经元不同。抑制性神经元的肿胀仅在急性期出现,并在14天时完全恢复。这种差异表明,兴奋性神经元和抑制性神经元对脊髓损伤的反应机制不同,兴奋性神经元肿胀持续的时间更长,可能导致更严重的功能损失。
布美他尼对神经元肿胀的影响
为了研究如何减轻神经元肿胀,研究团队使用了NKCC1抑制剂布美他尼进行干预。结果表明,布美他尼能够显著减少兴奋性神经元的肿胀,并增加神经元的存活率。特别是在脊髓损伤后的急性期,布美他尼对减少神经元体积肿胀的效果尤为明显。此外,尽管延迟至损伤后14至35天施用布美他尼,对大体积神经元的肿胀有所缓解,但整体效果较为有限,表明布美他尼的治疗效果可能在急性期表现最佳。
布美他尼促进功能恢复
该研究进一步发现,布美他尼不仅能够减轻神经元肿胀,还能够显著改善运动功能恢复。在使用布美他尼治疗的小鼠中,其Basso小鼠评分(BMS)和步态分析均显示出显著的改善,步态和步幅均有所提升。这些结果表明,布美他尼有助于促进脊髓损伤后的功能恢复,尤其是在早期进行治疗时效果更加明显。
此外,即使在布美他尼治疗停止后,运动功能的改善仍然持续,这为布美他尼作为长期治疗的潜力提供了依据。通过选择性沉默兴奋性神经元的实验,研究人员进一步证明了兴奋性神经元在功能恢复中的重要性。
结论
总体而言,Bo Chen团队的研究揭示了脊髓损伤后神经元肿胀的时空特征,并证明布美他尼作为NKCC1抑制剂能够有效缓解兴奋性神经元的肿胀,显著改善运动功能的恢复。这一研究为脊髓损伤的治疗提供了新的思路,也为未来临床应用布美他尼作为治疗药物奠定了基础。
2025-01-19
2025-01-19
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