细菌负载适配体药物偶联物:胰腺癌协同疗法的突破性进展
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胰腺癌由于其独特的肿瘤微环境,尤其是大量的结缔组织和细胞外基质,使得治疗非常困难。这种“致密”的微环境占到了约70%的胰腺癌患者,使得药物难以穿透,导致化疗和其他治疗方式的效果受到削弱。因此,迫切需要能够克服这一挑战的新策略。
近日,中国科学院谭蔚泓院士与上海交通大学附属仁济医院的孙洋、徐海燕团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一项研究,开发了一种利用细菌负载核酸适配体-药物偶联物(ApDC)的胰腺癌协同疗法。通过将细菌的肿瘤穿透能力与ApDC的靶向性和毒性相结合,该策略优化了药物的递送效果,并有效激活了免疫反应,为胰腺癌治疗提供了一种全新有效的协同方案。
核酸适配体是一种能够结合特定蛋白或细胞的短链DNA或RNA分子,具有高度靶向性和良好的生物稳定性,因此被广泛应用于药物开发中。然而,适配体在体内的生物稳定性较差,容易被肾脏快速清除,限制了其临床应用。近年来,适配体与药物偶联技术(ApDC)的出现,通过结合适配体的靶向作用与药物的治疗效果,为癌症治疗提供了新的可能。
在这项研究中,研究人员选择了减毒的沙门氏菌菌株VNP20009作为载体。VNP20009具有优越的穿透能力,能够穿越胰腺癌致密的间质组织,并通过厌氧趋化特性靶向缺氧的肿瘤微环境。尽管VNP20009在之前的研究中已被证明可以抑制肿瘤生长,但其毒性不足,且对癌细胞的靶向能力有限,这限制了其在临床中的应用。
为了弥补这一不足,研究团队创新性地将VNP20009与ApDC结合,采用“点击化学”技术将ApDC共价附着在细菌表面,形成了一种新的VNP@ApDC结构。该结构不仅提升了ApDC的靶向性,还增强了细菌在肿瘤中的定植能力,同时显著延长了ApDC的血清稳定性。研究表明,与传统游离药物组相比,VNP@ApDC显著增加了肿瘤部位的药物浓度,延长了药物在血液中的半衰期至48小时,并提高了细菌在肿瘤中的定植效率。
此外,ApDC与癌细胞的靶向结合能够有效引导细菌定植在肿瘤组织中,增加了3倍的细菌定植率,并导致肿瘤细胞死亡的比例显著上升。同时,该策略还激活了免疫系统,增加了T细胞在肿瘤部位的浸润,进一步增强了治疗效果。通过整合化疗与免疫治疗,该疗法在多种动物模型中都表现出了显著的疗效。
总的来说,该研究通过结合细菌的实体瘤穿透能力与ApDC的靶向作用,开发出了一种全新的协同治疗策略,不仅克服了胰腺癌治疗中的微环境障碍,还为其他难治性实体瘤的治疗提供了新的思路。这一双重功能疗法的成功,不仅为胰腺癌的治疗带来了新的希望,也为未来基于细菌载体的药物递送策略开辟了新的研究方向。
2025-01-19
2025-01-19
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