SCUBA-D模型:开创蛋白质设计的新纪元
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中国科学技术大学的刘海燕教授与陈泉团队在蛋白质设计领域取得了突破性进展,开发了名为SCUBA-D(SCUBA-diffusion)的蛋白质主链去噪扩散概率模型。该模型不依赖于任何预训练的结构预测网络,可以自动从头设计主链结构,或生成特定功能位点的主链结构。10月9日,他们的研究成果以“De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models”为题,在线发表在《自然-方法》(Nature Methods)上。
背景与研究目标
刘海燕与陈泉团队致力于发展数据驱动的蛋白质设计方法,早期他们已经成功建立并验证了利用神经网络能量函数从头设计主链结构的SCUBA模型。此次推出的SCUBA-D是对这一算法的进一步升级,能够基于不同输入类型执行多类蛋白质结构设计任务。相较于前代模型,SCUBA-D引入了对抗损失,从而在扩散模型训练中避免生成物理上不可能的结构,这一创新极大提高了主链结构设计的成功率。
SCUBA-D的优势
SCUBA-D最大的优势在于它不依赖已有的结构预测网络,避免了对已知天然结构的过度偏好。这一特性使得SCUBA-D能够探索蛋白质设计空间中的盲区,为科学家们开辟了新的可能性。研究团队通过大量实验验证了该模型的设计成功率和精度,具体成果令人瞩目。
实验验证
在单体结构从头设计任务中,研究团队对70条设计序列进行了实验表征,结果显示近80%的序列(共53条)能够溶解表达。经过解析的16个高分辨晶体结构与目标结构高度一致,验证了SCUBA-D在结构设计上的准确性。此外,在小分子结合蛋白的设计任务中,研究者对非经典血红素降解酶进行了重设计,并保留了结合位点。在对12条设计序列的实验验证中,5条序列展示了与血红素的结合能力,且其中3条的结合亲和力与天然蛋白相当或更高。
结合蛋白设计的成功案例
在结合蛋白设计任务中,研究团队设计了30个人工的Ras结合蛋白,结果发现14个设计的蛋白能够与Ras相互作用。其中,3个设计蛋白的结合亲和力与天然蛋白相当,并且复合物的晶体结构进一步验证了这些设计的精确度。这些成果不仅体现了SCUBA-D的应用潜力,也为未来的蛋白质设计工作提供了坚实的理论和实验基础。
未来展望
该研究得到了科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院等多方支持,标志着中国在蛋白质设计领域的研究向前迈出了重要一步。SCUBA-D的成功开发,不仅为蛋白质工程师提供了强有力的工具,也为新型药物研发和生物技术的发展带来了新的可能性。
总之,SCUBA-D模型的问世,不仅推动了蛋白质设计技术的进步,也为生物科学的未来发展打开了新的大门。随着数据驱动的方法在生物技术中的逐渐深入应用,SCUBA-D无疑将成为科学家们探索蛋白质设计的新利器,助力推动全球生物科学的进步与创新。
2025-01-19
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