肝癌耐药机制新发现:HURP对长春碱类药物的影响
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近期,中国台湾省中央研究院Kuo-Chiang Hsia团队在《自然·通讯》期刊上发表了一项重要研究,揭示了肝癌细胞对长春碱类药物耐药的机制。研究表明,肝癌上调蛋白(HURP)通过与β-微管蛋白竞争结合,减弱了长春碱类药物对微管组装的抑制作用,从而帮助癌细胞在药物存在下仍能保持有丝分裂。
HURP最早是在肝细胞癌中被发现,研究显示其能够通过N端的280个残基与微管结合,进而调节微管的组装与稳定性。在多种癌症中,HURP的表达水平显著升高,且与肿瘤细胞的增殖和存活密切相关。已有研究表明,HURP的高表达与抗癌药物长春瑞滨的耐药性存在关联,因此本研究团队对HURP的具体作用机制进行了深入探讨。
通过一系列体外实验,研究团队发现HURP除了可以与已组装的微管结合外,还具有一个关键的结构域(HURP[200-620]),能够与游离的α/β微管蛋白二聚体形成稳定复合物。这一发现意味着HURP不仅能捕获游离的微管蛋白,还能在结合到微管后促进微管的组装与稳定。
进一步的结构解析通过冷冻电子显微镜揭示,HURP与β-微管蛋白的结合位点正好是长春碱的结合域。这表明HURP能够与抗癌药物长春碱竞争结合于β-微管蛋白,从而减轻药物对微管动态的抑制。
研究结果显示,HURP与长春瑞滨的功能相互排斥,HURP的存在能够有效阻止药物引发的微管蛋白异常聚集,减少长春瑞滨的抑制效果。具体而言,长春瑞滨通过作用于β-微管蛋白的结合域,抑制微管的正常组装,导致微管聚合速率下降,从而阻碍肿瘤细胞的有丝分裂。尽管HURP无法完全恢复长春瑞滨的抑制作用,但它能降低微管的解聚速率、减少灾变频率并增加恢复频率,进而帮助肿瘤细胞在药物作用下维持正常的微管动态。
为了进一步确认HURP在耐药性中的作用,研究团队使用遗传学手段在肝癌细胞系Hep3B中删除HURP的关键微管结合区域,构建缺失突变体。结果显示,尽管突变并未影响HURP蛋白的数量和稳定性,但携带此突变的肝癌细胞在有丝分裂过程中表现出延迟,且对长春瑞滨的敏感性显著提高,进一步验证了HURP微管结合区域在药物耐药性中的关键角色。
本研究的发现为癌症化疗中耐药机制的理解提供了新视角,揭示了HURP在肿瘤细胞分裂中的重要作用。随着耐药性成为影响化疗药物疗效的主要挑战,这一发现为未来的癌症治疗提供了潜在的靶点。通过开发HURP抑制剂并结合长春瑞滨等化疗药物进行联合治疗,有望显著提升治疗效果,尤其是在HURP高表达的癌症类型中。这种策略能够克服单一药物治疗的局限性,为癌症患者提供更有效的治疗选择。
总的来说,这项研究不仅扩展了我们对HURP在细胞分裂及药物耐药中的作用机制的理解,也为未来的肿瘤靶向治疗策略提供了新的思路。
2025-01-19
2025-01-19
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2025-01-19
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