肝癌耐药机制新发现：HURP对长春碱类药物的影响

找药助理

1158次浏览发布时间：2024-10-22 11:35:13

　　近期，中国台湾省中央研究院Kuo-Chiang Hsia团队在《自然·通讯》期刊上发表了一项重要研究，揭示了肝癌细胞对长春碱类药物耐药的机制。研究表明，肝癌上调蛋白(HURP)通过与β-微管蛋白竞争结合，减弱了长春碱类药物对微管组装的抑制作用，从而帮助癌细胞在药物存在下仍能保持有丝分裂。

　　HURP最早是在肝细胞癌中被发现，研究显示其能够通过N端的280个残基与微管结合，进而调节微管的组装与稳定性。在多种癌症中，HURP的表达水平显著升高，且与肿瘤细胞的增殖和存活密切相关。已有研究表明，HURP的高表达与抗癌药物长春瑞滨的耐药性存在关联，因此本研究团队对HURP的具体作用机制进行了深入探讨。

　　通过一系列体外实验，研究团队发现HURP除了可以与已组装的微管结合外，还具有一个关键的结构域(HURP[200-620])，能够与游离的α/β微管蛋白二聚体形成稳定复合物。这一发现意味着HURP不仅能捕获游离的微管蛋白，还能在结合到微管后促进微管的组装与稳定。

　　进一步的结构解析通过冷冻电子显微镜揭示，HURP与β-微管蛋白的结合位点正好是长春碱的结合域。这表明HURP能够与抗癌药物长春碱竞争结合于β-微管蛋白，从而减轻药物对微管动态的抑制。

　　研究结果显示，HURP与长春瑞滨的功能相互排斥，HURP的存在能够有效阻止药物引发的微管蛋白异常聚集，减少长春瑞滨的抑制效果。具体而言，长春瑞滨通过作用于β-微管蛋白的结合域，抑制微管的正常组装，导致微管聚合速率下降，从而阻碍肿瘤细胞的有丝分裂。尽管HURP无法完全恢复长春瑞滨的抑制作用，但它能降低微管的解聚速率、减少灾变频率并增加恢复频率，进而帮助肿瘤细胞在药物作用下维持正常的微管动态。

　　为了进一步确认HURP在耐药性中的作用，研究团队使用遗传学手段在肝癌细胞系Hep3B中删除HURP的关键微管结合区域，构建缺失突变体。结果显示，尽管突变并未影响HURP蛋白的数量和稳定性，但携带此突变的肝癌细胞在有丝分裂过程中表现出延迟，且对长春瑞滨的敏感性显著提高，进一步验证了HURP微管结合区域在药物耐药性中的关键角色。

　　本研究的发现为癌症化疗中耐药机制的理解提供了新视角，揭示了HURP在肿瘤细胞分裂中的重要作用。随着耐药性成为影响化疗药物疗效的主要挑战，这一发现为未来的癌症治疗提供了潜在的靶点。通过开发HURP抑制剂并结合长春瑞滨等化疗药物进行联合治疗，有望显著提升治疗效果，尤其是在HURP高表达的癌症类型中。这种策略能够克服单一药物治疗的局限性，为癌症患者提供更有效的治疗选择。

　　总的来说，这项研究不仅扩展了我们对HURP在细胞分裂及药物耐药中的作用机制的理解，也为未来的肿瘤靶向治疗策略提供了新的思路。

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