卵巢老化与绝经年龄的遗传机制研究
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女性的生殖寿命在个体之间存在显著差异,这种差异不仅影响生育能力,还对晚年的健康结果产生深远影响。女性的卵巢储备在出生时即已形成,并在整个生殖期内逐渐消耗,最终导致绝经的到来。绝经的时间受多个因素影响,包括卵母细胞的初始数量和丢失的速度。随着生育年龄的推迟,早绝经的现象愈加引人关注,这不仅可能导致不孕症,还与多种疾病(如2型糖尿病和癌症)的风险相关。因此,深入理解生殖衰老的调控机制显得尤为重要。
绝经时间的变化反映了遗传和环境因素的复杂相互作用。研究发现,大约300个基因组位点与绝经时间相关,这些变异解释了自然绝经年龄变化的10-12%。其中,许多与DNA损伤修复相关的基因变异尤为突出,表明卵母细胞在其生命周期内对DNA损伤的敏感性。尽管已有研究主要关注常见遗传变异,但对罕见蛋白质编码变异的研究仍显不足。
近期,英国Exeter大学的Anna Murray团队在《Nature》上发表了题为《卵巢老化、癌症风险和de novo突变率之间的遗传联系》的研究。该研究通过识别和分析罕见的蛋白质编码变异,探讨了卵巢老化和自然绝经年龄的遗传机制。研究者结合靶向测序与全基因组分析,关注DNA损伤修复基因在调控绝经年龄中的角色。
研究团队对35个与乳腺癌和卵巢老化相关的基因进行了靶向测序,评估这些基因中的罕见变异与自然绝经年龄之间的关系。分析结果显示,一些罕见基因变异与绝经年龄显著相关,包括BRCA2、CHEK2、PALB2和SAMHD1等。其中,携带BRCA2有害变异的女性绝经时间平均提前2.1年,而携带SAMHD1变异的女性则较晚绝经。
进一步的全外显子组测序分析通过REGENIE算法进行了敏感性分析,确认了DNA损伤修复基因在卵巢老化中的重要作用。BRCA1/2和CHEK2的变异被证明加速卵母细胞的耗竭,导致更早的绝经。此外,研究结果在Icelandic deCODE研究和BRIDGES研究中得到了验证,进一步证实了与自然绝经年相关的罕见变异的影响。
研究者还探讨了与自然绝经年龄相关基因的变异是否影响后代的de novo突变率。结果显示,具有早绝经遗传倾向的女性后代的de novo突变率显著较高,支持了DNA损伤修复在卵巢老化和跨代遗传中的重要作用。
此外,研究分析了这些基因变异如何影响癌症风险,尤其是激素敏感型癌症。结果发现,SAMHD1和CHEK2等基因中的罕见有害变异显著增加了男性和女性的癌症风险。这些变异通过破坏DNA损伤感应和凋亡机制,提升了癌症发生的可能性。
总结而言,该研究揭示了BRCA2、CHEK2、SAMHD1等DNA损伤修复基因在卵巢老化和绝经年龄中的关键作用。这些基因的变异不仅加速了卵母细胞的耗竭,导致更早的绝经,还增加了激素相关癌症的风险。同时,研究还表明,具有早绝经遗传倾向的女性其后代的de novo突变率较高,进一步强调了DNA修复在生殖寿命和跨代遗传中的重要性。
2025-01-19
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