RNA结合蛋白在心脏发育成熟中的调控机制研究
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心脏是由多种细胞类型共同组成的复杂器官,其中包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及巨噬细胞等。成熟的心肌细胞是一种终末分化的细胞,其再生能力极弱,导致在心脏损伤后心肌细胞无法修复,可能引发心力衰竭。然而,新生小鼠的心脏具有在损伤后完全再生的能力,但这种再生能力在出生后第7天逐渐消失。因此,深入研究心脏发育过程中心肌细胞再生能力的变化,具有重要的临床意义,为心脏修复提供理论支持。
在心脏发育的过程中,细胞周期调控因子、信号通路和RNA加工等分子机制发挥了关键作用。国内外的研究已经识别出许多调控心脏发育和再生的分子,如HIPPO信号通路、miRNA分子和细胞周期蛋白等。然而,现有研究主要集中在心肌细胞的转录调控层面,忽视了其他类型心脏细胞的作用及RNA的转录后加工调控机制,如选择性可变剪接。这种剪接广泛存在于哺乳动物体内,对器官发育、细胞分化等生物过程具有重要影响,但心脏发育成熟过程中,不同类型细胞的可变剪接动态研究较少。
2024年10月,中国医学科学院阜外医院王利教授团队在《Developmental Cell》上发表了一项新研究,揭示了RNA结合蛋白(RBP)通过调控可变剪接,协同不同心脏细胞类型共同驱动心脏在器官水平上的成熟。研究采用单细胞测序技术,系统分析了小鼠心脏不同发育阶段的11种细胞类型,发现除了心肌细胞外,非心肌细胞在心脏成熟过程中也发挥着重要作用。研究表明,不同细胞类型通过建立动态变化的细胞-细胞相互作用网络,在心脏发育成熟过程中协同工作。
进一步分析表明,心脏发育过程中,多个细胞类型中大量的可变剪接事件被抑制,且不同细胞类型中可变剪接的动态变化能够区分心脏发育的不同阶段,而非细胞类型本身。这一发现表明,可变剪接调控在心脏不同发育阶段具有重要作用。研究还指出,随着心脏成熟,不同类型细胞中RNA结合蛋白的表达显著下降,特别是在心肌细胞中,RNA结合蛋白NCBP2的表达下降显著影响了心肌细胞的发育成熟。
实验验证表明,敲低NCBP2能够促进心肌细胞功能成熟,包括肌节组装、能量代谢和电生理活动等。而在成年心肌细胞中过表达NCBP2,则使成年心肌细胞趋向幼稚化,降低了它们的功能成熟度。通过RNA-seq和CLIP-seq技术,研究发现NCBP2通过调控下游靶点基因的可变剪接,进而影响心肌细胞的发育。
该研究不仅揭示了心肌细胞中可变剪接调控的重要性,还通过分析其他心脏细胞类型中的RNA结合蛋白,发现了40个可能在器官水平上调控心脏成熟的关键RBP。这些蛋白通过协调不同细胞类型中的可变剪接事件,共同驱动心脏的器官水平成熟。
综上所述,这项研究阐明了RNA结合蛋白在心脏发育中的调控机制,揭示了可变剪接在心脏不同细胞类型之间协同作用的关键角色。这一发现为未来心脏修复的治疗策略提供了新的方向。
2025-01-19
2025-01-19
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2025-01-19
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