激活NOD1对抗肝细胞癌的新发现:TAMs转向免疫刺激模式的潜力
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复旦大学基础医学院张思团队与中山医院董玲、薛如意团队的最新研究揭示了NOD样受体(NLR)家族成员NOD1在肝细胞癌(HCC)中的关键作用。该研究表明,激活NOD1可使肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)切换为支持抗肿瘤免疫的模式,提升对癌细胞的免疫抑制效果。
NOD1在HCC的肿瘤微环境中表现活跃,与患者的免疫应答及治疗效果呈正相关。通过激活NOD1,可以抑制TAMs内脂滴蛋白Perilipin 5,进而减少脂肪酸氧化,促进游离脂肪酸积累。脂肪酸堆积增加了共刺激分子OX40L在TAMs细胞膜上的定位,从而增强TAMs激活CD8+ T细胞的能力,进而提升免疫应答。
NOD受体在巨噬细胞和树突状细胞中高表达,先前多用于抗感染相关的研究,而在肿瘤领域的探索较少。复旦团队在2021年的研究中,首次揭示了NOD2对HCC癌细胞的影响,而本次研究则进一步研究了NOD1在肿瘤微环境中的作用。
通过对HCC患者的单细胞测序分析,研究团队发现了HCC微环境内高表达NOD1的M1型TAMs。相较于低表达NOD1的TAMs,NOD1+ TAMs更具激活T细胞的能力,这使得NOD1成为本次研究的核心靶点。进一步分析表明,NOD1+ TAMs的数量越多,HCC患者生存预后越好。
体外实验表明,NOD1的激活能将TAMs转变为免疫刺激型表型,显著提升了其激活CD8+ T细胞的效果。进一步将激活后的TAMs用于携带肿瘤的小鼠体内实验中,也展示了其依赖CD8+ T细胞的抗癌效应。这些发现表明NOD1激活是具备抗肿瘤潜力的有益途径,但其具体的分子机制仍需深入研究。
基因集富集分析(GSEA)显示NOD1激活与脂肪酸氧化(FAO)通路呈负相关。NOD1通过p38信号通路抑制PPARα,进而降低Perilipin 5的表达,减少了TAMs中的脂肪酸氧化。脂肪酸氧化的降低则导致游离脂肪酸的堆积,尤其是棕榈酸的增加,这一改变对于OX40L的膜定位具有关键作用。棕榈酸通过“棕榈酰化修饰”提高OX40L的疏水性,进而促进其在TAMs表面的展示,从而增强对CD8+ T细胞的刺激作用。
进一步研究显示,在小鼠实验中,NOD1激活还可与PD-1抑制剂协同作用,放大免疫抑制效果。这一结果为HCC患者的免疫治疗带来了新的希望,未来研究方向则集中于如何精准激活TAMs表面的NOD1,以便更高效地将其转化为抗肿瘤应用。
2025-01-19
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