CAR-NKT细胞：实体瘤治疗的新希望

找药助理

1026次浏览发布时间：2024-10-26 18:17:27

　　在抗癌治疗领域，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已在血液肿瘤的治疗上取得显著成效。然而，这种疗法在实体瘤中的有效性却相对有限。近期，来自北卡罗来纳大学的研究团队开展了一项研究，探索了一种新型的免疫疗法——利用自然杀伤T细胞(NKT)进行治疗，并在实体瘤的临床前模型中展示了显著的抗肿瘤活性。这项研究的成果于2024年10月1日在线发表于《Nature Cancer》期刊，论文标题为“CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms”。

　　该研究由北卡罗来纳大学医学院微生物学与免疫学教授Gianpietro Dotti和博士后研究员Xin Zhou主导。他们发现，表达CAR的自然杀伤T细胞(CAR-NKT)通过一种多模式的方法来杀伤肿瘤细胞、重编程肿瘤微环境并促进全身免疫反应，进而在肿瘤中创造出更具免疫原性的微环境。

　　Dotti指出，“虽然CAR-T细胞在许多情况下表现出强大的抗肿瘤效果，但我们的研究发现这些细胞在肿瘤微环境复杂的模型中常常受到显著抑制，特别是肿瘤相关的巨噬细胞似乎对CAR-T细胞的效能有很强的抑制作用。而CAR-NKT细胞能够避免这一抑制，直接靶向这些巨噬细胞。”

　　以往研究表明，CAR-T细胞在实体瘤中的穿透和作用能力有限，主要由于肿瘤内的物理屏障及抑制性微环境的存在。NKT细胞则展现出了独特的抗肿瘤能力。它们的T细胞受体能够识别由CD1d分子呈递的糖脂抗原，这一特性使得它们在针对实体瘤时具备优势。

　　Dotti、Zhou及其团队证实，CAR-NKT细胞能够有效清除肿瘤微环境中表达CD1d的M2样巨噬细胞。这些巨噬细胞通常促进肿瘤生长并抑制免疫反应，因此它们的去除是增强抗肿瘤免疫的关键。通过靶向这些细胞，CAR-NKT细胞疗法能够有效地将肿瘤微环境从一种促进肿瘤生长的状态转变为有利于抗肿瘤的状态。

　　此外，研究人员还发现CAR-NKT细胞能够促进表位扩散，这是免疫系统识别并攻击新靶点的过程，从而激活了T细胞反应。Zhou表示，“我们的研究表明，CAR-NKT细胞不仅能消灭肿瘤微环境中的M2样巨噬细胞，还能刺激内源性免疫细胞。这种双重功能使其能够克服抑制性免疫细胞，从而持续维持免疫活性，这代表了基于CAR的实体瘤疗法的重要进展。”

　　在治疗衰竭方面，研究者们发现CAR-NKT细胞能够克服这一问题，这是CAR-T细胞在长期暴露于肿瘤抗原后常见的现象。衰竭的表现包括免疫检查点标志物PD1和TIM3的共同表达，这两种标志物会抑制免疫细胞的有效性。研究团队证实，将CAR-NKT细胞与PD1阻断剂结合使用，可以显著提高其抗肿瘤活性。

　　更有趣的是，研究还表明将CAR-NKT细胞与疫苗接种方法结合使用，如利用α-半乳糖甘油酰胺装载的树突细胞，可以进一步增强抗肿瘤反应。α-半乳糖甘油酰胺被认为是NKT细胞的强效刺激剂。

　　展望未来，Dotti表示他的团队正在致力于简化CAR-NKT细胞的生产过程。“虽然CAR-NKT细胞已在临床试验中安全应用，但其生产过程相较于CAR-T细胞更为复杂。我们正在努力使CAR-NKT的制造过程更加简便。”

　　综上所述，CAR-NKT细胞在实体瘤治疗中展现出巨大的潜力。通过靶向肿瘤微环境中的抑制性细胞，增强内源性免疫反应，这一新型疗法为癌症治疗开辟了新的方向。随着进一步研究的深入，CAR-NKT细胞有望成为未来癌症免疫治疗的重要组成部分。

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