揭示基因组复杂性：AI助力结构变异的发现与精神疾病的关联

找药助理

888次浏览发布时间：2024-10-26 18:26:30

　　人类基因组如同一本庞大的说明书，包含了30亿个碱基对，这些碱基对不仅为人体的构建提供了指南，还记录了疾病的发生及人类的进化历程。在这本“书”中，碱基对像字母一样，有时会发生位置上的交换，形成所谓的结构变异。这种变异可以是简单的，比如两个字母的互换;也可以是复杂的，比如整段话的调换，甚至几行字的消失。然而，尽管我们拥有全基因组测序(Whole Genome Sequencing, WGS)这样的先进技术，能够识别简单的变异，但在面对复杂结构变异(structural variant, SV)时，往往显得无能为力。

　　好消息是，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种新方法，结合人工智能技术来识别WGS数据中的复杂SV。这一研究成果于2024年9月30日在线发表在《Cell》期刊，题为“Detection and analysis of complex structural variation in human genomes across populations and in brains of donors with psychiatric disorders”。研究团队通过分析来自全球4000多个个体的基因组，创建了一个复杂SV的目录，并发现这类变异通常出现在与大脑相关的基因中，且与精神分裂症和躁郁症等精神疾病的基因表达方式密切相关。

　　斯坦福大学的研究者Alexander Urban博士将这项研究视为理解精神疾病遗传基础的重要突破。他形象地比喻，如果我们仅关注简单变异，就像校对时只查找错别字，而忽略了整句甚至整段的混乱。新开发的算法，名为ARC-SV(自动重建复杂结构变异算法)，能够以高达95%的准确率捕捉到各种DNA重排，宛如一个超级编辑，在送印前发现所有问题，包括重复、缺失或顺序错乱的部分。

　　基因组中的复杂变异

　　迄今为止，科学家们发现的人类基因组中的大部分变异都是相对简单的。然而，ARC-SV算法揭示了一个惊人的事实：每个人的基因组中还隐藏着80到100个复杂的结构变异。Urban博士用一个生动的比喻来说明这个问题：“寻找简单的变异就像是在书中查找错别字，但这样可能会忽略那些句子混乱、重复或顺序错误的情况，甚至可能错过整整半章的内容。”

　　ARC-SV算法通过人工智能技术进行训练，分析了不同祖先背景下的完整人类基因组。借助这一强大的工具，研究团队发现了超过8000种不同的复杂结构变异，这些变异的长度从200到100,000个碱基对不等。许多变异位于与大脑发育和功能相关的基因区域，提示其在大脑健康中的潜在重要性。

　　复杂变异与精神疾病的联系

　　研究人员进一步探讨这些复杂变异是否与精神疾病相关，特别关注精神分裂症和躁郁症这两种常见的精神疾病。尽管全基因组关联研究(GWAS)已经确定了许多与这些疾病风险相关的基因位置，但它们所提供的信息通常不够具体，无法明确解释遗传风险或指导临床实践。

　　Urban博士指出，GWAS的结果就像告诉你书中有几页有问题，但没有指明具体问题所在或涉及到哪些单词。相比之下，了解复杂结构变异的具体情况就如同用荧光笔直接标出问题句子，清晰地指出哪些单词是乱码或重复的。为验证ARC-SV算法的有效性，研究者们结合了健康个体及精神分裂症和躁郁症患者的脑组织样本，分析全基因组序列和基因表达数据。

　　研究结果显示，许多复杂结构变异位于GWAS确定的风险区域附近，且这些变异确实影响了周围基因的表达方式。这表明，这些复杂变异可能是导致精神疾病的潜在因素之一。论文共同通讯作者Bo Zhou博士表示，识别和研究复杂结构变异将加深我们对DNA变化的理解，并为探索疾病发生机制及其治疗提供重要线索。

　　未来的展望

　　本研究的发现不仅为理解人类基因组的复杂性提供了新视角，也为精神疾病的遗传基础研究开辟了新方向。随着人工智能技术的进步，未来有望开发出更高效、更精准的工具来分析和识别复杂的基因组变异，从而为个体化医疗和精准治疗提供更有力的支持。

　　总之，ARC-SV算法的应用，标志着我们在解析人类基因组的复杂性方面迈出了重要一步。随着对复杂结构变异的进一步探索，未来有望揭示更多与疾病相关的遗传机制，为我们应对精神疾病等挑战提供新的策略和思路。

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