肿瘤细胞异质性:上皮间质转化在肿瘤侵袭与炎症中的关键作用
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上皮间质转化(EMT)是一种重要的细胞程序,广泛参与胚胎发育、组织损伤修复及癌症发展等生物过程。EMT能够赋予细胞迁移、侵袭和转移的能力,尤其在癌症进展中起到至关重要的作用。2024年,一篇刊登于《Nature Cancer》的研究论文中,西班牙神经科学研究所等团队揭示了在肿瘤细胞中,EMT过程分化出两种独立的轨迹,各自负责侵袭性扩散和抗炎症反应,首次证实了肿瘤细胞内的异质性,这项研究为抗癌治疗提供了全新的方向。
EMT在胚胎发育和组织修复中的作用
在胚胎发育过程中,EMT允许细胞脱离上皮状态,迁移至体内不同区域,最终分化为特定的器官和组织。同样的机制在组织损伤和修复中也会被激活,使成体细胞恢复一定的可塑性,以修复受损的组织。该项研究中,研究者指出,EMT虽然在修复组织损伤方面至关重要,但在慢性损伤下则可能引发纤维化、导致器官退化。因此,EMT过程的精准调控对于维持体内平衡十分重要,而其失控或异常激活则可能会引发癌症等疾病的发生与扩散。
EMT在癌症中的双重角色:促进侵袭与抑制炎症
EMT的激活在癌症中也非常普遍,肿瘤利用EMT程序获得迁移和侵袭能力,进而扩散至身体其他部位。然而,该研究首次揭示了肿瘤细胞中存在两种不同的EMT程序轨迹:一类细胞启动了“胚胎样”EMT过程,从而赋予其更强的侵袭和转移能力,主要位于肿瘤的边缘;另一类细胞则启动了类似组织修复的EMT过程,集中在肿瘤中心,起到一定的抗炎和修复作用。这种在肿瘤内的细胞异质性使得癌症不仅能够入侵扩散,还能一定程度上抑制由癌症引发的过度炎症反应,从而增强肿瘤的存活性与适应性。
EMT过程中关键转录因子的作用
研究团队发现,转录因子Snail1和Prrx1在EMT双轨程序中扮演重要角色。Snail1是这两种EMT轨迹中首先被激活的因子,对癌细胞的可塑性和程序切换至关重要。而Prrx1则与转移过程紧密关联,当该基因被阻断后,肿瘤细胞的扩散能力大大削弱,说明其是推动肿瘤侵袭和转移的重要因素。同时,研究团队提出,如果能够干扰EMT的转移性轨迹,或将更多细胞纳入到炎性EMT轨迹中,这种抗炎型细胞会有助于调动巨噬细胞等免疫细胞,从而增强对癌细胞的免疫防御功能。这一发现表明,EMT不同轨迹的调控或能帮助抑制癌症的转移,从而为癌症治疗带来新希望。
小鼠模型和单细胞分析技术的应用
研究团队利用三种小鼠模型进行实验:一种用于胚胎神经嵴发育的模型,一种用于研究成年肾脏纤维化的模型,第三种则用于乳腺癌研究。借助单细胞分析和机器学习技术,研究人员不仅可以准确定义肿瘤细胞中参与促肿瘤和抗肿瘤的细胞状态,还能够预测癌细胞的演化路径。研究人员通过小鼠实验验证了这一预测方法的准确性,并发现这些轨迹状态在人类肿瘤中也能识别出来,尤其是在具有高度侵袭性的三阴性乳腺癌中。研究人员已将这些模型数据与癌症患者的实际数据进行对比,为癌症进展的机理研究提供了坚实基础。
EMT研究对抗癌治疗的启示
EMT双轨程序的发现展示了癌细胞如何在同一个肿瘤内进行分工,一部分细胞专注于侵袭和扩散,而另一部分则抵御外界损伤以保护肿瘤环境的稳定性。研究者提出,未来通过阻断特定EMT轨迹,可能有望将癌细胞从“进攻型”转为“防御型”,即将肿瘤的恶性特征转化为体内的抗炎反应,从而帮助免疫系统更有效地应对肿瘤细胞。这一机制有望为开发新型抗癌疗法提供新的策略,尤其是在针对目前高度转移性、难以治疗的侵袭性癌症方面可能发挥重要作用。
总而言之,EMT在肿瘤内的异质性使癌症细胞能够有效地分工,推动癌症侵袭和抵御外界伤害,这项研究首次证明了EMT的双轨道作用,并提出了有针对性的治疗思路。这些发现不仅进一步揭示了癌症扩散的根本机理,也为未来抗癌治疗手段的设计和优化提供了宝贵的方向。通过干预EMT过程,有可能从根本上削弱癌症的恶性扩散能力,为治疗多种高度转移性癌症带来了新的曙光。
2025-01-19
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