C/EBPα 通过诱导 ACSL4 依赖性铁死亡加重糖尿病肾病中的肾小管损伤

找药助理

1430次浏览发布时间：2024-10-29 11:18:24

　　10月23日，上海交通大学王伟铭研究团队在《Cell Death Discovery》期刊上发表了一项关于C/EBPα在糖尿病肾病(DKD)中作用机制的研究论文，题为“C/EBPα-mediated ACSL4-dependent ferroptosis exacerbates tubular injury in diabetic kidney disease”。在这项研究中，研究团队通过实验表明C/EBPα在肾小管损伤中起到重要作用，并揭示其通过调控ACSL4依赖的铁死亡途径促进DKD的病理发展。实验结果显示，抑制或敲除C/EBPα可减轻肾小管损伤，提示C/EBPα-ACSL4-铁死亡途径有望成为治疗DKD的新靶点。

　　一、糖尿病肾病的病理特点与研究背景

　　糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的一种严重并发症，通常伴有肾脏损伤，最终可能导致慢性肾衰竭。其临床表现为蛋白尿、血压升高及肾功能下降，为患者带来了巨大的健康负担。当前的研究表明，代谢紊乱和慢性炎症在DKD的进展中发挥重要作用，但其关键的分子机制尚不清晰。近年来，CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)在多种代谢疾病中的作用逐渐受到关注，而在DKD中的具体功能则是此次研究的核心。

　　C/EBPα是CEBP家族中的成员，具有一个bZIP(亮氨酸拉链)结构域，其通过不同的翻译起始位点可以产生两种不同的异构体——p42和p30。p42异构体主要参与细胞分化，而p30异构体则与抑制细胞终末分化相关。研究表明，C/EBPα在脂质代谢、免疫反应和细胞分化等方面有重要调控作用，但其在DKD中的具体作用机制还未被全面揭示。研究团队着眼于铁死亡这一细胞死亡机制，并通过实验发现C/EBPα可通过上调ACSL4的表达促进脂质过氧化，导致DKD中的肾小管损伤。

　　二、C/EBPα促进DKD中的铁死亡并加重肾小管损伤

　　铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，其主要特征为脂质过氧化物的过度积累，通常伴随活性氧(ROS)水平的上升。本研究通过转录组和蛋白质组学分析，发现C/EBPα的高表达会显著促进铁死亡途径的激活，尤其是在肾小管细胞中。DKD患者的肾组织样本分析也显示C/EBPα表达水平显著升高。

　　研究人员通过动物模型进一步验证了C/EBPα在DKD中的促铁死亡作用。在DKD野生型小鼠的肾组织中，研究发现谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)水平显著降低，而GPX4是铁死亡过程中抵抗氧化损伤的关键酶之一。通过免疫荧光检测，研究团队还发现DKD小鼠的肾组织中4-HNE(一种脂质过氧化产物)的荧光强度显著增加，进一步验证了C/EBPα与DKD铁死亡之间的联系。

　　三、C/EBPα通过上调ACSL4促进铁死亡

　　为了揭示C/EBPα引发铁死亡的具体分子机制，研究团队对DKD小鼠肾组织进行了蛋白质组学分析。结果显示，C/EBPα通过结合ACSL4的转录调控序列(TRS)，上调了ACSL4的表达。ACSL4是一种催化多不饱和脂肪酸与辅酶A结合的酶，其在铁死亡过程中扮演重要角色。实验还发现，DKD野生型小鼠的肾组织中亚油酸(ACSL4的底物)水平显著降低，而ACSL4的蛋白质和mRNA水平则显著升高。以上发现提示，C/EBPα通过调节ACSL4促进脂质过氧化及铁死亡，从而加重DKD中的肾小管损伤。

　　四、C/EBPα过表达加重DKD小鼠的肾小管损伤

　　为了进一步验证C/EBPα在DKD小鼠中的作用，研究团队通过AAV9载体对小鼠进行了C/EBPα的过表达实验。结果显示，C/EBPα过表达小鼠的肾功能明显下降，同时尿素氮、血清肌酐和尿蛋白肌酐比(UACR)显著升高。此外，C/EBPα过表达导致DKD小鼠肾组织中铁死亡标志物4-HNE和纤维化相关因子显著上调。研究人员还观察到过表达小鼠肾组织的炎症细胞浸润显著增加，进一步证明了C/EBPα过表达对DKD中肾小管损伤的负面作用。

　　五、C/EBPα缺乏减轻了PTEC细胞中的铁死亡

　　研究团队还对PTEC(近端肾小管上皮细胞)进行了实验分析，发现C/EBPα的缺失可以显著降低PTEC中的ACSL4表达及铁死亡水平。在高葡萄糖环境中，C/EBPα缺乏的PTEC显示出较低的脂质过氧化水平和较高的谷胱甘肽含量，这些结果表明C/EBPα缺失可增强PTEC的抗氧化能力，从而减少铁死亡对细胞的损伤。

　　六、C/EBPα诱导ACSL4上调并加重肾小管上皮细胞的铁死亡

　　最后，研究团队通过诱导剂ICCB280在PTEC中上调C/EBPα的表达，观察到ACSL4的表达随之增加，伴随PTEC的存活率显著降低。荧光探针实验也显示脂质过氧化显著增加，这一系列实验进一步确认了C/EBPα对铁死亡的调控作用。

　　七、研究结论与临床启示

　　本研究揭示了C/EBPα在DKD进展中的关键作用，特别是其通过上调ACSL4引发铁死亡并加重肾小管损伤的机制。这一发现为DKD的治疗提供了新的视角，即通过抑制C/EBPα的表达或阻断C/EBPα-ACSL4-铁死亡通路，可以缓解DKD的病理损伤。

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