海马体CA3区的吸引子网络及其在记忆形成中的新机制

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1090次浏览发布时间：2024-10-29 14:18:07

　　哺乳动物的海马体在情景记忆的形成与提取中扮演着至关重要的角色，尤其是CA3亚区。大量研究表明，CA3的损伤会显著削弱动物在复杂情境中的记忆表现。与空间记忆相关的位置信息编码，最初起源于CA3区域。CA3的显著特征在于其神经元之间的高密度循环连接，这种结构恰好与吸引子网络(attractor network)的特性相吻合。吸引子网络能够从有限的线索中重构完整的记忆，并能够区分相似的输入，从而生成不同的输出。这一能力对在不同情境中准确提取特定记忆至关重要，因此长期以来，科学家们推测海马体的记忆功能可能通过吸引子网络实现。

　　尽管已有多个理论阐述CA3可能通过哪些学习规则和神经通路实现这些功能，但缺乏直接的在体实验证据。2024年10月24日，贝勒医学院的Jeffrey C. Magee与珍妮莉亚研究园的Sandro Romani合作，在《Cell》期刊上发表了名为“Mechanisms of memory-supporting neuronal dynamics in hippocampal area CA3”的研究，旨在回答海马CA3中记忆形成的几个关键问题。

　　实验设计与观察结果

　　研究团队训练头部固定的小鼠在跑步机上探索一维迷宫，以获得水奖励。利用全细胞记录技术，研究人员在体监测CA3椎体神经元的膜电位变化。在熟悉任务后，约四分之一的CA3椎体神经元表现出位置信息细胞的特性，即在特定位置发放动作电位。观察结果显示，CA3位置细胞的分布、神经元群体的动作电位频率及膜电位的波动，与吸引子网络的特性相一致，表明存在稳定的“能量”分布。

　　在小鼠学习过程中，新的位置细胞不断涌现。那么，这些位置细胞的形成机制是什么呢?研究人员在某些静默细胞中观察到持久的树突平台电位(dendritic plateau potentials)，这一电位具有快速转变静默细胞为活跃位置细胞的能力。令人惊讶的是，这种平台电位可以在极短时间内显著改变神经元的膜电位，并保持至实验结束。

　　突触可塑性的发现

　　为了更详细地研究这一现象，研究人员在静默细胞中诱导树突平台电位。结果显示，60/70的静默细胞成功转变为位置细胞。膜电位变化有两个显著特点：1) 对称性和双向性;2) 与突触强度负相关。这意味着先前突触较弱的细胞增强得更多，而较强的细胞则增强较少。基于这些观察，研究人员提出了一种新型的突触可塑性规则，命名为“行为尺度的突触可塑性”(Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP)。其特征包括：

　　1. 依赖于树突平台电位的触发;

　　2. 具有秒级的时间窗口;

　　3. 快速的可塑性表达，可以通过一次学习实现;

　　4. 可塑性表现出对称性和双向性，包含突触增强和减弱。

　　为验证CA3位置细胞的产生是否通过BTSP而非传统的Hebbian可塑性，研究人员在人为诱导静默细胞产生高频动作电位的实验中并未观察到显著的膜电位变化或位置细胞转变。

　　吸引子网络的动态更新机制

　　结合光遗传学技术，研究人员发现BTSP主要修改CA3区域内部的循环连接的突触权重，而非齿状回(dentate gyrus)投射到CA3的突触。由于BTSP的对称性，调整CA3-CA3突触权重时，可以产生方向上无偏的正反馈，构建出稳定的吸引子网络。

　　CA3不仅接收来自齿状回的输入，还接收内嗅皮层(entorhinal cortex，EC)的输入。研究显示，EC的功能在于动态更新吸引子网络中的活动状态。当小鼠移动时，CA3中“相邻”的位置细胞会依次激活，表明小鼠的位置信息能够引导位置细胞活动状态的更新。然而，若阻断EC的输入，位置细胞的活动状态则无法更新，保持在阻断前的状态。这表明EC的输入类似于吸引子核心网络外的指导信号，帮助吸引子网络中的活动峰向特定方向移动。

　　模型构建与理论分析

　　基于以上实验结果，研究人员构建了一个吸引子网络模型。该模型采用对称的BTSP规则来调整核心网络中的连接权重，并通过外部输入引导活动峰的移动。该模型成功重复了实验观察到的现象，并与传统的Hebbian规则相比，展现出更强的记忆存储能力。这是因为BTSP规则包含针对性的突触权重减弱机制，而非随机减弱，从而能够更好地去相关化相似的输入，降低新记忆对已有记忆的干扰。

　　综上所述，该研究通过实验、理论分析和模型构建，证实了海马CA3区表现出吸引子网络的特性，并揭示了其有效介导这些活动的细胞及环路机制。这一研究为理解海马体在情景记忆形成中的作用提供了新的视角，具有重要的生物学和临床意义。

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