棕榈酰化在程序性细胞死亡中的关键角色:RIPK1的激活机制研究
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程序性细胞死亡是生命体内一种重要的调控机制,主要包括凋亡、程序性坏死和焦亡等形式。这些细胞死亡形式在分子层面上具有一定的相似性,均涉及caspases和其他相关蛋白的介导。然而,尽管它们的分子特征相似,它们的启动机制仍然是一个亟待深入研究的课题。
RIPK1与程序性细胞死亡
肿瘤坏死因子(TNF)是一种主要的促炎细胞因子,它的作用往往通过受体互作蛋白激酶RIPK1实现。RIPK1是TNF信号通路中的关键节点,能够通过其激酶功能诱导细胞凋亡或程序性坏死。在正常生理状态下,RIPK1的激酶活性受到细胞死亡检查点的严格调控。这些检查点由多种翻译后修饰共同组成,尤其是泛素化和磷酸化,确保细胞在适当的条件下才会经历程序性死亡。
随着研究的深入,科学家们发现,检查点的缺失会导致RIPK1的激活,并引发细胞死亡。近年来,多个RIPK1的保护性检查点被识别出来,但当这些检查点失活时,RIPK1激活所需的特定信号依然不明。对此,许代超研究组在其最新研究中揭示了棕榈酰化在RIPK1介导的细胞死亡中的关键作用。
棕榈酰化修饰的机制
在最新发表的论文中,研究团队发现S-棕榈酰化是一种重要的可逆性脂质修饰,其在细胞感应TNF后的短时间内可诱导RIPK1的棕榈酰化。该修饰位点位于RIPK1的激酶结构域内一个保守的半胱氨酸残基(C257)。进一步研究表明,棕榈酰化的介导者DHHC5是RIPK1棕榈酰化的主要转移酶,而DHHC5的功能依赖于RIPK1的K63泛素化。
研究提出了一种新模型,阐释了当细胞死亡检查点被破坏时,RIPK1如何被激活并介导细胞死亡的过程。首先,当细胞感应到TNF时,RIPK1被快速招募到TNF受体复合物中。在该复合物中,RIPK1在E3泛素连接酶cIAP1/2的作用下发生K63泛素化修饰。随后的K63泛素链招募DHHC5,使其靠近RIPK1。然后,DHHC5催化RIPK1激酶结构域上的棕榈酰化,增强了该结构域的疏水性,从而促进RIPK1的同源相互作用和反式自激活。这一系列事件最终导致RIPK1介导的细胞死亡,包括凋亡和程序性坏死。
棕榈酰化的生理重要性
该研究进一步证实,RIPK1的棕榈酰化在体内具有重要的生理功能。通过实验,研究人员发现,阻断RIPK1的棕榈酰化能够有效保护小鼠免受TNF诱导的致死性休克。此外,在患有代谢性疾病的脂肪性肝病小鼠模型中,脂肪酸的积累促进了DHHC5的扩增及RIPK1的棕榈酰化,从而导致肝细胞死亡和肝损伤。这一发现指出,DHHC5介导的RIPK1棕榈酰化可能成为治疗炎症性疾病的新靶点。
棕榈酰化在不同细胞死亡类型中的作用
值得注意的是,许代超团队在之前的研究中发现,gasdermin D的棕榈酰化是焦亡启动的必要条件。然而,棕榈酰化在不同类型细胞死亡中的作用机制却有所不同。在焦亡中,棕榈酰化促进gasdermin D的剪切激活和膜孔形成,而在凋亡和程序性坏死中,棕榈酰化则促进RIPK1的反式自激活。这一系列研究结果表明,棕榈酰化修饰是一种广泛存在的程序性细胞死亡启动机制。
结论
通过对RIPK1介导的细胞死亡机制的深入研究,许代超课题组为理解程序性细胞死亡的复杂性提供了新见解。该研究不仅阐明了棕榈酰化在细胞死亡过程中的核心作用,也为未来研究和治疗相关疾病提供了新的方向。总之,棕榈酰化作为一种重要的修饰形式,在调控细胞生死方面发挥着关键作用,具有广泛的生物学意义。
2025-01-19
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