基于铜掺杂多多巴胺的纳米系统在精准治疗结直肠癌中的应用
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结直肠癌(CRC)是全球第三大常见肿瘤,发病率和死亡率均高。化疗是治疗结直肠癌的主要手段,尤其对那些无法进行手术切除的患者。然而,现有的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂往往存在非特异性毒性和靶向能力不足的问题,对正常组织造成伤害,并且容易出现肿瘤耐药,导致治疗效果不佳。因此,亟需开发新的肿瘤特异性治疗药物或策略,以更精准地消灭结直肠肿瘤,同时减少对健康组织的影响。
双硫仑(DSF)是一种被广泛用于治疗酒精中毒的药物,近年来研究发现其具备抗癌特性。DSF本身具有低毒性,但在与铜离子相互作用时会形成有毒的Cu(DDC)2复合物,从而诱导细胞凋亡。这种细胞杀伤机制使DSF展现出肿瘤特异性毒性。为了提升DSF的化疗效果,研究者们开发了多种DSF/Cu2+共递送的纳米系统,这些系统能在肿瘤细胞内的酸性环境中促使Cu2+的积累与释放,以生成Cu(DDC)2。
纳米系统的挑战
尽管这些纳米系统在肿瘤靶向递送方面表现出色,但它们在非癌细胞的酸性内切酶/溶酶体中也可能释放Cu离子,进而对正常组织产生潜在毒性。此外,Cu2+的泄漏会引发Fenton样反应,促进活性氧(ROS)的产生,导致细胞氧化应激和非特异性毒性。因此,理想的基于DSF的治疗系统需要在肿瘤组织或细胞内特异性释放Cu2+,以便在肿瘤内合成Cu(DDC)2,实现精确的肿瘤杀伤。
活性氧(ROS)是细胞内多种氧代谢产物的活性化合物,在调节细胞功能中扮演着重要角色。癌细胞往往处于一种异常的氧化还原状态,其过度增殖和代谢活动导致ROS的产生量显著增加。相比正常细胞,肿瘤细胞及其微环境中,过氧化氢(H2O2)水平显著升高,甚至耐药性癌细胞中的H2O2含量更高。这一明显的H2O2水平差异可能为设计针对肿瘤的精准治疗纳米系统提供了重要线索。
新型纳米系统的开发
最近,华中科技大学同济医学院的研究团队在《J Nanobiotechnology》杂志上发表了题为“肿瘤特异性原位合成治疗剂以实现精准癌症治疗”的研究。该研究开发了一种基于铜掺杂多多巴胺的纳米系统(DSF@CuPDA-PEGM),用于肿瘤的精准治疗,提供了新的治疗策略。
研究结果表明,在高H2O2环境下,CuPDA能够响应性降解,释放Cu离子和DSF,从而在肿瘤细胞中原位合成具有强抗肿瘤活性的Cu(DDC)2复合物。DSF@CuPDA-PEGM对药物敏感的癌细胞和耐药癌细胞均显示出良好的治疗效果,同时对非癌细胞的毒性降到最低。此外,该系统通过诱导癌细胞的免疫原性死亡,促进免疫反应,从而增强基于PD-1的免疫检查点阻断治疗效果。
研究的意义与展望
本研究通过氧化聚合和Cu螯合合成了负载Cu的聚多巴胺(CuPDA),随后用PEG-甘露糖修饰(CuPDA-PEGM),增强了对高表达GLUT1癌细胞的靶向能力。在高浓度H2O2环境下,CuPDA被响应性降解并释放出螯合的Cu离子。这样,负载DSF的CuPDA-PEGM可以在H2O2浓度升高的癌细胞中特异性释放Cu2+和DSF,从而原位合成Cu(DDC)2复合物,激活DSF的抗肿瘤作用,有效杀伤药敏性和耐药性癌细胞。
这项研究不仅为精准肿瘤治疗提供了一种特异性和有效的纳米系统,还为提高免疫治疗的效果提供了新的策略。未来的研究可以在此基础上,进一步探索如何优化这一纳米系统的设计,以便实现更好的肿瘤治疗效果,并减少副作用。这一新颖的治疗策略有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗选择,改善其生存质量。
2025-01-19
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