转铁蛋白受体靶向免疫刺激剂：光动力免疫治疗的新前景

找药助理

1010次浏览发布时间：2024-10-31 14:47:57

　　近年来，肿瘤细胞的免疫逃逸机制引起了广泛关注。研究表明，肿瘤细胞通过改变其免疫抑制表型来逃避免疫系统的清除，而这种机制常常伴随旁分泌途径的激活，进一步削弱T细胞的免疫功能。免疫检查点的表达升高是导致细胞毒性T细胞无法有效识别和激活的主要原因，这也使得恶性肿瘤的生长得以持续，且对免疫治疗的预后产生了不良影响。

　　研究背景与挑战

　　传统的免疫检查点阻断(ICB)策略，例如利用抗PD-L1抗体，可以有效恢复T细胞的免疫活性。然而，由于抗体在肿瘤微环境中的渗透受限，以及该环境本身的免疫抑制特性，ICB的应答率相对较低。此外，PD-L1的表达可以在转录水平上进行调节，这可能为无抗体策略提供了一条新的路径来重新激活全身抗肿瘤免疫。

　　在众多信号通路中，β-连环蛋白(β-catenin)信号通路的异常激活与肿瘤的进展、侵袭、转移及复发密切相关，同时也与T细胞的排斥和免疫抵抗有关。尽管如此，这一机制的潜在作用仍待深入探讨，且通过化疗中断这一信号通路以激活免疫的研究相对较少。

　　光动力疗法与免疫激活

　　除了基因转录调节外，近期的研究发现，化疗药物能够诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)，释放肿瘤相关抗原(TAAs)。ICD的激活能够提供肿瘤特异性和完整的抗原，启动有效的抗肿瘤免疫，这一机制的优势显而易见。

　　光动力疗法(PDT)作为一种传统且临床上有效的浅表肿瘤治疗方法，具备光控特性、无耐药性及良好的生物安全性等优点。通过适当的光照，光敏剂被激活，进而释放活性氧(ROS)，对肿瘤细胞造成氧化损伤，最终导致细胞死亡。

　　尽管PDT可以增强ICD效应，并释放肿瘤相关抗原，但由于肿瘤细胞的免疫抑制表型，单独使用PDT仍无法激活有效的免疫治疗。因此，研究者们开始探索化疗与PDT的联合应用，以重塑免疫抑制的肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤免疫功能。

　　研究创新：转铁蛋白受体靶向免疫刺激剂

　　近期，来自广州医科大学第五附属医院的研究团队在《Acta Pharm Sin B》上发表了题为“Transferrin receptor-targeted immunostimulant for photodynamic immunotherapy against metastatic tumors through β-catenin/CREB interruption”的文章，提出了一种转铁蛋白受体靶向免疫刺激剂(PTI)，用于通过β-catenin/CREB信号通路的阻断，增强光动力免疫治疗对转移性肿瘤的效果。

　　研究者设计的PTI能够通过转铁蛋白受体(TfR)靶向肿瘤细胞，利用嵌合肽Palmic-K(PpIX)-HAIYPRH将光敏剂与转录抑制剂ICG-001结合，实现纳米药物的自组装。PTI的使用不仅能够增强肿瘤细胞对药物的摄取，还能通过光动力疗法破坏肿瘤组织，并诱导肿瘤相关抗原的释放，进而引发强烈的免疫反应。

　　免疫调节机制

　　PTI的机制主要通过干扰β-catenin与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的结合，调控基因转录。这一过程导致程序性死亡配体1(PD-L1)的下调与CCL4的上调。PD-L1的降低可以改善肿瘤细胞的免疫识别能力，避免其逃避免疫监视，而CCL4的上升则有助于招募树突状细胞，从而促进T细胞的激活与浸润。

　　研究结果显示，PTI倾向于在TfR过表达的肿瘤组织和细胞中积累，显著提高了PDT对肿瘤的破坏能力，并引发强烈的ICD反应，伴随CRT的暴露和HMGB1的释放。这一工作为在免疫抑制微环境中实现全身免疫反应的激活提供了一种新的无抗体策略，具有重要的临床转化潜力。

　　结论与展望

　　总之，PTI作为一种转铁蛋白受体靶向的免疫刺激剂，展示了在光动力免疫治疗中的创新应用。通过阻断β-catenin/CREB信号通路，PTI有效改善了肿瘤的免疫微环境，激活了全身的抗肿瘤免疫反应。这项研究不仅为转移性肿瘤的治疗提供了新的策略，也为未来免疫治疗的药物组合开发提供了重要参考。

健康资讯

温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。