双酰胺类杀虫剂作用机制及抗性突变的解析

找药助理

1405次浏览发布时间：2024-10-31 14:49:20

　　近期，天津大学尉迟之光团队与英属哥伦比亚大学的Filip Van Petegem团队在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，题为“Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivity and resistance”。该研究利用冷冻电镜技术，解析了双酰胺类杀虫剂与其靶标——鱼尼丁受体(RyR)的复合物结构，揭示了杀虫剂选择性激活昆虫受体的分子机制。此外，研究还解析了携带常见抗性突变的受体结构，阐明了抗性突变如何通过双重机制影响杀虫剂的效能，从而导致抗药性的产生。

　　鱼尼丁受体的功能与重要性

　　鱼尼丁受体是一种位于内质网膜上的钙离子通道，在肌肉的兴奋-收缩耦联过程中起着核心作用。它的正常功能对于肌肉收缩和运动至关重要。作为全球销量最高的杀虫剂之一，双酰胺类杀虫剂通过选择性激活昆虫RyR，导致细胞内钙离子的过度释放，从而引发昆虫肌肉瘫痪，最终致死。

　　在早期的研究中，尉迟之光团队通过对兔源RyR的研究，揭示了氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole)对RyR的作用位点位于通道的假电压感受功能域。这一发现为理解双酰胺类杀虫剂的作用机制奠定了基础。

　　双酰胺类杀虫剂的结合模式

　　在此次研究中，研究团队设计了昆虫源的嵌合体RyR，以解析新型邻氨基甲酸类双酰胺杀虫剂四唑虫酰胺(Tetraniliprole)和邻苯二甲酰胺类杀虫剂氟苯虫酰胺(Flubendiamide)与受体的结合模式。研究表明，这两种杀虫剂都作用于RyR的相同位点，但结合方式有所不同，从而解开了此前对作用位点存在的争议。

　　此外，研究还揭示了关键氨基酸残基和药效基团在物种选择性中的作用，为双酰胺类衍生物的构效关系提供了更深刻的理解。这一发现对下一代双酰胺类杀虫剂的开发具有重要的理论意义。

　　昆虫抗药性的机制

　　昆虫的抗药性主要由行为抗性、穿透抗性、代谢抗性和靶标抗性等机制引起。其中，靶标抗性通常由基因突变引发。在多个重要农业害虫种群中，已经发现了与RyR相关的抗性突变，这些突变导致杀虫剂的效力大幅下降，有些抗性甚至提高数百倍，最终对粮食产量造成显著影响。

　　研究团队解析了携带I4790M和G4946E两种常见抗性突变的RyR结构，并研究了其与氯虫苯甲酰胺结合的复合物。研究发现，这些突变不仅降低了钙通道的开放效率，使其更稳定地保持在关闭状态，还通过改变药物结合位点的结构，降低了杀虫剂的结合亲和力，从而实现了抗药性的双重效应。

　　研究的意义与展望

　　本研究的成果不仅揭示了双酰胺类杀虫剂的作用机制，还详细阐明了抗性突变的分子机制，为开发能够有效控制抗性害虫的新型绿色杀虫剂提供了重要线索。随着农业害虫的抗药性日益严重，理解这些机制的研究将对农业生产和生态安全产生深远影响。

　　未来的研究可以基于本研究的发现，进一步探索新型杀虫剂的设计策略，优化药物分子的结构，提高其对靶标的选择性和结合力，同时避免抗性突变的发生。这将为实现可持续农业发展和减少农药使用提供科学依据，帮助应对全球粮食安全挑战。

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