RNA分选的新模型:从降解到出核的双重机制
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遗传信息的传递与表达是生物体生存与发育的根本。对于真核生物而言,RNA聚合酶II负责转录多种RNA类型,尽管它们在结构上高度相似,但它们的命运却截然不同:一些RNA顺利从细胞核中转运到细胞质,而另一些则在细胞核中被迅速识别并降解。这一过程中的关键在于RNA的正确分选,确保遗传信息的准确表达。
近期,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程红课题组与武汉大学的周宇教授合作,在《Molecular Cell》期刊上发表了题为《ZFC3H1的双重模式赋予核RNA分选选择性》的研究论文,提出了“降解-预设”的RNA分选新模型,挑战了以往以“出核-预设”为主的观点。
外切体是细胞内最主要的RNA降解机器之一,几乎涉及所有RNA的命运调控。外切体的功能依赖于接头因子的帮助,以选择性降解不同类型的底物RNA。其中,PAXT复合体(PolyA eXosome Targeting connection)作为外切体的重要接头因子,由MTR4和锌指蛋白ZFC3H1组成的二聚体构成,并与polyA结合蛋白PABPN1、锌指蛋白ZC3H3以及RNA结合蛋白RBM26/27等动态结合。早期研究认为,PAXT主要结合具有3′ polyA尾的成熟RNA,通过MTR4招募外切体来降解这些底物RNA。但由于PAXT所结合的RNA与功能性mRNA在结构上相似,这一过程的选择性分选充满挑战。
在本研究中,研究团队意外发现ZFC3H1早在转录过程中便结合在pre-RNA(RNA前体)的5′端外显子和内含子上。更为有趣的是,在这一阶段,ZFC3H1处于自我封闭的状态,阻止了MTR4与外切体的结合,因此不会启动RNA降解。这一“占位”机制有效防止了出核因子过早结合,从而引起RNA出核的混乱。
通过多组学分析,研究团队全面解析了PAXT降解底物RNA的特征。这些特征包括较少的外显子、较短的长度以及较长的polyA尾等。那么,这些特征是如何促使ZFC3H1从“占位”模式转变为“降解”模式的呢?当RNA含有多个内含子时,剪接过程会招募出核因子,并向5′端转移,取代ZFC3H1。相反,对于外显子较少的短RNA,其较长的polyA尾能够招募更多的PAXT组分(如ZC3H3和RBM26/27),解除ZFC3H1的封闭状态,暴露MTR4,从而启动RNA降解。
本研究的发现揭示了新生RNA的命运最初是被预设为降解,但随着转录和加工过程的推进,其命运可以被重新塑造。RNA的特征决定了其最终的分选路径,是否进入出核通路或降解通路。基于这一发现,研究团队提出了一种以降解为中心的RNA分选机制,不仅确保了异常RNA的快速降解,同时也保证了功能性RNA的高效出核。
这一工作深化了我们对细胞核RNA分选基本规律的理解,进一步揭示了遗传信息在细胞内的精确传递。这种新的RNA分选机制为理解细胞如何调控RNA命运提供了新的视角,也为未来研究RNA相关疾病的机制开辟了新的方向。通过明确RNA的分选机制,未来的研究有望找到改善RNA相关疾病治疗的新方法,进而推动生物医学的发展。
2024-12-05
2024-12-05
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