大麻二酚在转移性去势抵抗性前列腺癌中的潜在疗效

找药助理

1454次浏览发布时间：2024-10-31 14:55:36

　　前列腺癌是全球老年男性中最常见的癌症之一，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，其侵袭性极强，目前尚缺乏有效的治疗手段。在肿瘤的发展过程中，色氨酸的氧化代谢发挥着重要作用，吲哚胺-2,3-双加氧酶-1(IDO1)作为色氨酸分解代谢的关键酶，其异常调节与多种癌症的发生密切相关。大麻二酚(CBD)是一种非精神活性的植物大麻素，具有抗肿瘤活性，但其在前列腺癌中的具体作用机制尚不清楚。

　　近期，路易斯安那州立大学的Khalid A. El Sayed研究团队在《ACS Pharmacology & Translational Science》期刊上发表了题为《大麻二酚通过调节色氨酸分解代谢抑制转移性去势抵抗性前列腺癌的进展与复发》的研究论文，探讨了CBD在mCRPC治疗中的潜在作用和机制。

　　CBD与IDO1的结合

　　研究首先对CBD与IDO1进行了分子对接分析，结果显示CBD以扩展构象填充了底物结合口袋，其化学结构可分为头、体、尾三部分，结合模式主要通过极性和疏水相互作用驱动，计算出的结合自由能为-8.63 kcal/mol。这表明CBD可能对IDO1有抑制作用，为进一步的实验提供了理论基础。

　　CBD对前列腺癌细胞的影响

　　在细胞实验中，研究团队使用0.2至8 μM浓度的CBD处理多种人前列腺癌细胞系，并通过MTT法检测细胞活力，结果表明CBD显著影响细胞活力。这一发现为后续的迁移和克隆形成实验提供了适当的亚毒性剂量，同时验证了IDO1作为mCRPC增殖的分子靶标。

　　在细胞克隆形成实验中，使用0.2至3 μM的CBD处理前列腺癌细胞，结果显示CBD有效抑制了细胞的克隆形成，且与肿瘤的远处复发相关。在细胞迁移实验中，采用2.0和4.0 μM的CBD处理mCRPC CWR-R1ca细胞，结果显示在16小时内分别有41.8%和58.1%的显著抑制作用。

　　IDO1和AhR的表达

　　Western blotting实验结果表明，IDO1在CRPC细胞(如CWR-R1ca和PC-3)中高表达，而在雄激素非依赖性DU-145细胞中的表达较低;AhR在CRPC细胞中的表达水平最高，非肿瘤性前列腺上皮细胞RWPE-1中IDO1和AhR的表达则较低。进一步研究发现，CBD显著抑制CWR-R1ca细胞中IDO1和AhR的表达水平。采用6和10 μM的CBD处理18小时后，IDO1的表达分别降低了25%和52.3%，而AhR的表达分别降低了33.7%和49.4%。

　　通过IDO1基因敲低实验，结果显示在CWR-R1ca细胞中，IDO1表达水平降低约70.6%，克隆形成能力显著抑制约57.2%，迁移能力也显著抑制(58.9%)。这进一步验证了IDO1在mCRPC CWR-R1ca细胞的克隆形成和迁移中的重要性，确认了其作为远处复发的分子靶标。

　　CBD在小鼠模型中的效果

　　在小鼠模型中，研究团队建立了mCRPC CWR-R1ca-Luc细胞移植瘤模型，并给予15 mg/kg的CBD口服30天。结果表明，CBD显著降低了肿瘤进展，抑制率为46.7%，并减少了肿瘤转移，降低了小鼠血浆中Kyn(色氨酸代谢产物)水平，同时减少了肿瘤组织中IDO1的表达。

　　在手术切除原发肿瘤后的复发模型中，给予15 mg/kg的CBD口服45天，结果显示CBD成功预防了100%的局部复发，并有效抑制了远处复发，且未观察到明显的不良反应。这初步显示了CBD的安全性和有效性。

　　结论

　　总的来说，本研究揭示了CBD通过调节色氨酸分解代谢来抑制mCRPC的进展与复发。分子层面上，CBD通过特定的结合模式抑制IDO1的活性，降低前列腺癌细胞中IDO1和AhR的表达，从而影响细胞的活力、克隆形成及迁移能力。体内实验结果进一步证实了CBD口服给药对mCRPC细胞的抑制效果，提供了针对mCRPC的新潜在治疗策略和药物靶点。这项研究不仅为前列腺癌的治疗开辟了新的方向，也为CBD在癌症治疗中的应用提供了更加充分的理论依据。

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