胸腺衰老与再生能力受损的机制研究

找药助理

1211次浏览发布时间：2024-11-01 11:49:44

　　随着年龄的增长，胸腺的功能逐渐衰退，表现为组织萎缩、基质结构的破坏以及新生T细胞输出的减少。这种变化导致了对新抗原反应能力的显著下降。胸腺在遭受急性损伤(如压力、感染或癌症治疗)时特别敏感，这些损伤不仅会影响其功能，还可能导致T细胞数量的减少，从而提高移植相关发病率和死亡率。尽管胸腺具备一定的再生能力，但这一能力随年龄增长而逐渐减弱。最近的研究显示，胸腺上皮细胞(TEC)在年轻和老年小鼠以及人类中表现出明显的异质性，但这些细胞如何协调T细胞的分化，以及功能障碍与自身免疫和免疫缺陷的关系，目前仍不清楚。

　　针对这一问题，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Marcel R. M. van den Brink研究团队、弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Jarrod A. Dudakov研究团队以及沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Daniel H. D. Gray研究团队近期合作在《Nature Immunology》期刊上发表了一项重要研究，题为《Age-related epithelial defects limit thymic function and regeneration》。该研究采用单细胞和空间转录组学、谱系追踪以及高级成像技术，深入探讨了胸腺基质细胞中的与年龄相关的变化，并确定了胸腺萎缩和再生能力下降的潜在机制。

　　研究者通过多种先进的实验技术，发现并定义了两种与年龄相关的胸腺上皮细胞，分别命名为aaTECs(aaTEC1和aaTEC2)。这些细胞形成了高密度的上皮细胞簇，但缺乏胸腺细胞，表现出上皮-间质转化(EMT)的特征，同时下调了关键调节因子FOXN1的表达。FOXN1在胸腺上皮谱系中发挥着重要作用，参与TEC的分化和功能维持。FOXN1表达的减少导致TEC向aaTECs的转化，从而影响胸腺的整体功能。

　　研究者进一步探讨了aaTECs与胸腺功能之间的关系。结果显示，aaTECs能够吸收其他TEC所需的生长信号，包括成纤维细胞分泌的成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)。这些生长因子对TEC的增殖和分化至关重要，而aaTECs的出现则抑制了这些信号的传递，进而阻碍了胸腺细胞的发育和成熟。此外，aaTECs形成的微环境不支持胸腺细胞的发育，因为它们缺乏表达一系列重要的胸腺细胞发育因子，如DLL4、Psmb11、Kitl、Ccl25、Cxcl12和Il7，这些因子对于胸腺细胞的增殖、分化和选择都至关重要。因此，aaTECs的存在进一步导致了胸腺功能的下降。

　　胸腺在急性损伤(如辐射和化疗)后具有强大的再生能力，但研究发现，aaTECs在急性损伤后会进一步扩张，可能与胸腺再生途径的紊乱有关。这种扩张不仅妨碍了胸腺萎缩的修复，也影响了T细胞的重建和整体免疫功能。

　　除了TEC之外，胸腺衰老还涉及其他细胞类型的变化。例如，研究发现衰老过程导致间充质谱系细胞(如成纤维细胞)的增多，以及在纤维母细胞中上调了炎症老化程序。这些变化可能与aaTECs的出现密切相关。

　　综上所述，该研究揭示了胸腺衰老的复杂机制，特别是aaTECs的出现被认为是导致胸腺功能下降和再生能力受损的关键因素。这一发现为开发改善老年人免疫功能的治疗策略提供了新的思路，并为深入理解胸腺衰老的机制奠定了重要基础。未来的研究可能进一步探索如何逆转或改善胸腺的衰老状态，从而增强老年人的免疫应答能力，为改善人类健康做出贡献。

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