下丘脑室旁核RUVBL2神经元在食欲调节中的新机制

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1157次浏览发布时间：2024-11-01 11:53:04

　　食物摄入与机体的生存密切相关，而其失调不仅会影响生存状态，还可能导致肥胖等健康问题。在这一调控过程中，下丘脑作为能量稳态的核心，通过整合中枢和外周信号来调节食物摄入和能量消耗，进而维持体重的稳定。

　　下丘脑的室旁核(PVH)是一个具有高度异质性的脑区，主要通过不同类型的神经元来调节能量平衡。已有研究表明，大部分PVH神经元主要通过投射到臂旁核(PB)或下丘脑腹内侧核(VMH)来抑制食欲。然而，关于PVH在食欲调节中所涉及的其他神经环路仍待深入探讨，这对于理解PVH在食欲调控和体重维持中的作用至关重要。

　　2024年10月16日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所的谢向阳教授与中国科学院生物物理所的张树利研究员合作，在《Nature Communications》上发表了一项题为《Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits》的研究论文。该研究揭示了PVH调节食欲的两条新型神经环路，并阐明了PVH中的RUVBL2神经元如何通过增强这些环路的兴奋性突触传递来抑制食欲。

　　研究首先发现，在能量缺乏的情况下，PVH中的RUVBL2表达显著降低，这表明RUVBL2可能在食欲调节中扮演重要角色。研究者构建了Ruvbl2fl/fl小鼠模型，并通过脑立体定向注射技术向PVH区域注射AAV-Cre病毒，结果发现PVH RUVBL2的敲除会导致小鼠过度进食，从而引发肥胖。为深入探讨PVH RUVBL2神经元在控制饱腹感中的作用，研究者使用化学遗传学和光遗传学操纵PVH RUVBL2神经元的活性，发现激活这些神经元能够抑制食欲，而抑制则促进食欲。

　　进一步的研究通过顺行跨单突触示踪实验确定了PVH RUVBL2神经元轴突投射的靶区，包括侧内核(LSv)、前内侧下丘脑(POA)、背外侧下丘脑(DMH)、弓状核(ARC)、内侧杏仁核(MeA)、臂旁核(PB)和孤束核(NTS)。逆行示踪实验证实了PVH RUVBL2神经元与这些脑区之间的突触联系。利用环路特异性的化学遗传学技术，研究者进一步证实了PVH RUVBL2神经元通过PVH RUVBL2→ARC、PVH RUVBL2→DMH和PVH RUVBL2→PB通路发挥抑制食欲的作用。

　　研究者接下来关注PVH RUVBL2和PVH RUVBL2神经元在抑制食欲过程中的突触机制。考虑到进食行为异常可能与兴奋性或抑制性突触传递的障碍有关，研究者通过电生理实验检测PVH RUVBL2敲除对突触传递的影响。结果显示，PVH RUVBL2的敲除损害了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，而对抑制性突触传递无影响。这表明，突触传递障碍可能源于突触前输入或突触囊泡分布异常所引起的突触可塑性损害。

　　通过免疫组化分析，研究者发现RUVBL2敲除后，ARC或DMH中标记的VGluT2点显著减少。此外，电子显微镜分析显示，RUVBL2敲除显著减少了ARC和DMH中PVH RUVBL2神经元轴突末端距离活跃区(AZ)200纳米以内的突触囊泡数量。ChIP-Seq和RNA-Seq分析进一步证实，RUVBL2调控与神经元轴突形成和突触囊泡相关基因的表达。综合这些数据，研究者得出结论，PVH RUVBL2的敲除导致突触前boutons和突触囊泡分布的改变，从而损害了兴奋性突触传递。

　　最后，研究者探讨了增加PVH中RUVBL2的表达是否能增强兴奋性突触传递并抑制食欲。通过Ruvbl2KI/KI;Sim1-Cre小鼠模型实现RUVBL2在PVH的过表达，研究者发现，RUVBL2过表达导致突触囊泡的分布发生变化，并增强了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，从而有效抑制食物摄入，并显著缓解高脂饮食诱导的肥胖。

　　总之，该研究揭示了PVH在食欲调节中的新神经环路，尤其是PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH通路。RUVBL2通过调节突触可塑性影响食欲的发现，为调节食欲和体重提供了新的策略。此外，研究还提示ARC和PVH之间可能存在正反馈回路，以促进最大或维持持续的饱腹感，这对防止过度摄食具有重要意义。这一发现为理解体重管理和相关代谢疾病提供了新的科学依据和潜在的治疗靶点。

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