Mediator MED23在髓鞘发育中的关键作用与调控机制研究
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髓鞘是神经轴突外包裹的多层结构,对于神经信号的快速传递至关重要。髓鞘化异常引发的疾病,如多发性硬化症和脑白质营养不良症,常会导致多种神经功能障碍。在中枢神经系统中,少突胶质细胞(OLs)负责髓鞘的形成与再生,其发育过程涉及少突胶质前体细胞的特化、增殖、迁移与分化等阶段,这一过程受到多种转录因子和表观遗传机制的严格调控。
转录中介体复合物Mediator,作为转录调控的重要辅因子,能够接收和整合多种信号,并将信息汇聚到RNA聚合酶Pol II上,从而调控下游基因的表达,参与多种生物学过程的调控。近年来的临床研究发现,人类MED23亚基的多个位点发生的点突变与神经发育和功能异常密切相关。这些异常包括智力障碍、癫痫和肌张力减退等,且大多数患者伴随中枢神经系统的髓鞘发育缺陷,例如胼胝体变薄和颞叶髓鞘化不足,但具体的致病机制仍不明确。
2024年10月15日,复旦大学的王纲教授团队在《Cell Discovery》杂志上发表了题为《Mediator MED23控制少突胶质细胞生成和髓鞘化,调节Sp1/P300基因程序》的研究,揭示了Mediator MED23在髓鞘发育和再生中的关键作用及其调控机制。
研究团队通过基因编辑技术构建了Med23基因突变的小鼠模型,发现Med23基因的突变会导致脑白质萎缩、认知功能减退等典型的髓鞘发育不良症状。进一步研究显示,MED23在OLs的分化和成熟过程中扮演着关键角色,其突变或缺失会使少突胶质细胞前体无法有效分化为成熟的OLs,从而影响髓鞘的形成与再生。
为了深入研究MED23亚基的调控机制,研究团队结合转录组测序和体外实验,鉴定了MED23可能调控的转录因子Sp1。通过CUT&Tag技术和生化实验,团队发现Sp1与组蛋白乙酰转移酶P300在少突细胞分化过程中在全基因组上广泛共定位,涉及多个OLs分化基因和脂质代谢基因的超级增强子区域。二者的协同作用共同激活了与OLs分化相关基因的表达。
MED23亚基作为关键辅因子,其缺失会显著降低P300在Sp1下游靶基因上的结合,导致多个OLs分化和脂类代谢相关基因的下调,从而抑制OLs的分化和成熟。这一研究不仅揭示了MED23基因点突变导致人类髓鞘发育缺陷及智力障碍的致病机制,也为髓鞘异常相关疾病的治疗提供了新的思路。
随着对MED23在髓鞘发育中作用的深入理解,未来可能会开发出针对该基因突变相关疾病的新型治疗方法。例如,通过调节MED23的功能或其下游信号通路,或许能够改善髓鞘发育异常患者的症状。此外,研究中提到的Sp1和P300的共同作用机制,可能为寻找新的靶向治疗策略提供了重要线索。
总之,王纲教授团队的研究成果为髓鞘发育相关疾病的发病机制提供了重要的分子基础,同时也为开发新的治疗方案提供了新的视角。这项研究的深入将有助于提高对髓鞘相关疾病的认识,推动相关疾病的早期诊断和干预。
2024-12-05
2024-12-05
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2024-12-05
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