肿瘤演化的新视角:从多克隆到单克隆的转变
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近年来,肿瘤发生的机制研究取得了显著进展,尤其是在早期演化阶段的探索上。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的胡政研究员与中山大学的贺雄雷教授和何真教授团队合作,在《Nature》期刊上发表了题为《Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution》的研究论文,揭示了肿瘤从多克隆向单克隆转变的早期演化模式,并解析了细胞间通讯与互作机制。这一发现为肿瘤的早期发生机制提供了新的科学视角,也为癌症的精准筛查和干预提出了新的思路。
SMALT技术的创新
研究团队首次在哺乳动物中建立了基于碱基编辑器的细胞谱系示踪技术,称为SMALT。这项技术实现了小鼠体内单细胞分辨率的高精度谱系追踪。SMALT结合了胞苷脱氨酶(AID)、人工DNA条形码序列和Tet-On可诱导表达系统,能够通过AID介导的靶向突变和后续DNA测序,大规模且高精确地重建单细胞谱系树。这种创新性的技术为理解肿瘤的起源及其演化提供了有力的工具。
小鼠模型中的多克隆起源
研究团队利用携带SMALT系统的转基因小鼠,构建了两种经典的小鼠肠癌模型:炎症诱导肠癌模型(AOM/DSS模型)和多发性息肉模型(ApcMin/+模型)。谱系树分析显示,66.7%的炎症诱导肠癌和所有Apc肠息肉表现出多克隆起源。这表明,肿瘤的多克隆起源可能在肿瘤发展的早期阶段起着重要作用。
单克隆肿瘤的特征
通过整合DNA条形码突变、全基因组测序和单细胞转录组数据,研究团队发现,单克隆肿瘤比多克隆肿瘤具有更高的恶性程度,可能代表肿瘤进展的“晚期”阶段。这一发现为肿瘤的早期演化提供了新的理论框架,提出了“多克隆向单克隆转变”的新模型。
人类研究的验证
研究团队还收集了107例人类散发性肠息肉及伴发结直肠癌的患者数据。基因组测序显示,大约30%的人类肠息肉是多克隆起源,且具有较低的突变负荷和拷贝数变异。与单克隆息肉相比,多克隆息肉尺寸更小、恶性程度更低。单克隆息肉则表现出更多的基因组变异、较大尺寸和更高的恶性程度。这些发现与小鼠模型的结果相一致,共同支持了多克隆向单克隆转变的早期肿瘤演化模式。
新的预防策略
基于上述结果,研究团队提出了多克隆-单克隆转换的新模式,强调了基因组变化、微环境变化以及细胞间相互作用在这一过程中的重要性。这些发现为理解肿瘤起源提供了全新的概念框架,提出了通过靶向细胞间通讯实现早期干预的肿瘤预防新策略。研究团队希望通过进一步探索多克隆形成机制和细胞间互作,为肿瘤早筛、风险预测和早期靶向干预提供新的思路。
结论与未来研究方向
中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的胡政研究员、中山大学的贺雄雷教授和何真教授的团队共同致力于这一前沿研究,为肿瘤发生机制的深入理解提供了重要的实验依据。通过SMALT技术的应用,研究不仅揭示了肿瘤从多克隆向单克隆转变的演化模式,还为精准医疗和癌症干预提供了新方向。
未来,研究团队将继续探索这一领域,关注细胞间通讯的具体机制以及其在早期肿瘤筛查中的应用潜力。通过这些努力,或许能够在肿瘤预防与治疗上开辟出新的前景,为降低癌症发病率贡献力量。
2024-12-04
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