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HOXDeRNA通过与EZH2相互作用激活胶质瘤转录程序及超级增强子

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关键词: #健康资讯

  胶质瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤,预后极差。近年来,科学家们发现胶质瘤的转化机制涉及复杂的基因突变和转录调控。PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)作为一个组蛋白甲基化酶复合物,其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起着重要作用。PRC2通过将甲基添加到组蛋白H3的第27个赖氨酸上(H3K27me3)来沉默基因,进而在细胞的基因表达调控中发挥重要作用。近年来研究发现,EZH2与长链非编码RNA(lncRNA)存在相互作用,这一发现为理解肿瘤转化提供了新的线索。

  一项近期发表在《Molecular Cell》杂志的研究揭示了lncRNA HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用。由波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky团队领导的这项研究发现,HOXDeRNA通过与EZH2结合,去除了EZH2对基因的抑制作用,从而激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子,最终促使星形胶质细胞转化为类似胶质瘤干细胞的细胞。这一发现为胶质瘤的分子机制提供了重要的视角,也为未来治疗胶质瘤提供了新的研究方向。

  HOXDeRNA在胶质瘤中的作用

  HOXDeRNA是一种与增强子相关的lncRNA,在正常脑组织中处于沉默状态,但在胶质瘤中被普遍激活。研究表明,HOXDeRNA的高表达水平与胶质瘤的进展以及GBM(胶质母细胞瘤)患者的生存期缩短密切相关。早期的研究已发现,HOXDeRNA的靶向激活能够促进星形胶质细胞向胶质瘤样细胞的转化。然而,HOXDeRNA是如何通过与EZH2相互作用,进而激活癌症转录程序和超级增强子的机制,仍未完全明了。

  在这项研究中,研究人员通过使用CRISPR技术激活HOXDeRNA,观察到星形胶质细胞的形态发生显著变化,由贴壁生长转变为形成球形。转录组分析进一步揭示,HOXDeRNA激活后,多个与胶质瘤相关的基因得到了显著的上调。这些基因包括细胞粘附因子、酪氨酸激酶相关基因以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs),例如SOX2、OLIG2、EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT等,这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组,并表现出胶质瘤样的身份。

  HOXDeRNA与PRC2的相互作用

  进一步的研究通过ChIRP-seq和iMARGI技术发现,HOXDeRNA与基因组中的多个区域发生广泛结合,尤其是在基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA与这些区域结合后,能够去除PRC2对基因的抑制作用,使这些基因得以上调表达。正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默的基因,在HOXDeRNA激活后失去了PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2相互作用,去除了其对相关基因的抑制,进而在胶质瘤的发生与发展中发挥了关键作用。

  此外,iMARGI和ChIRP-seq分析还发现,HOXDeRNA主要与表达上调基因的CpG岛结合,而这些CpG岛通常位于基因的启动子区域。超级增强子(SEs)是调控基因表达的强大区域,它们能够促进相关基因的活性。在这项研究中,SOX2和OLIG2等转录因子被发现与这些超级增强子结合,而通过敲低SOX2和OLIG2,研究人员发现胶质瘤超级增强子的活性显著降低,同时星形胶质细胞的球形形成能力也随之减弱。这表明SOX2和OLIG2在超级增强子的激活以及星形胶质细胞转化中的重要作用。

  EZH2与HOXDeRNA的结合

  更深入的实验通过CLIP技术发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合,而不是成熟型HOXDeRNA。CRISPR基因编辑技术的应用进一步证明,HOXDeRNA中的rG4结构在EZH2结合中起着重要作用。当敲除HOXDeRNA中的rG4结构时,其与EZH2的结合显著减少,PRC2标记的基因也未能得到有效激活。研究结果表明,EZH2通过rG4结构招募未剪接的HOXDeRNA到染色质上,从而去除PRC2的抑制作用,并激活相关基因。这一发现揭示了rG4结构在HOXDeRNA介导的转化过程中的重要作用,敲除rG4-1结构也导致星形胶质细胞的转化能力显著下降。

  总结与展望

  总的来说,这项研究揭示了HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用机制。研究者发现,HOXDeRNA通过其rG4结构与EZH2结合,并招募到PRC2标记的基因组区域,去除PRC2的抑制作用,从而激活了多个癌症驱动基因和超级增强子。该机制推动了星形胶质细胞的转化,并为胶质瘤的发生发展提供了新的分子视角。

  这项研究不仅揭示了HOXDeRNA在胶质瘤中的作用机制,还为未来的胶质瘤治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向HOXDeRNA或其与EZH2的相互作用,可能为胶质瘤的治疗开辟新的道路。未来的研究可以进一步探索HOXDeRNA的功能,开发针对这一分子途径的疗法,从而为胶质瘤患者提供更多的治疗选择。

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#饮食

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#症状

2025-03-07

肌萎缩侧索硬化症能活多久
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#寿命

2025-03-07

肺栓塞治疗过程中如何缓解疼痛?
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肺栓塞是一种严重的疾病,由于血栓阻塞了肺动脉或其分支,导致肺循环障碍和肺组织缺血,甚至出现缺氧现象。肺栓塞的症状包括呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血以及心悸等,对患者的生命造成严重威胁。 在肺栓塞治疗过程中,缓解疼痛是至关重要的一环。疼痛不仅会加剧患者的不适感,还可能影响到治疗的效果和患者的康复。因此,医疗团队需要综合考虑多种方法来帮助患者缓解疼痛。 首先,针对肺栓塞引起的胸痛症状,可以通过药物治疗来缓解疼痛。常用的药物包括镇痛药、消炎药和抗凝药等。镇痛药可以帮助患者减轻疼痛感,让患者更容易忍受治疗过程中的不适。消炎药则可以减轻肺部炎症引起的疼痛和不适。此外,抗凝药可以帮助阻止血栓的进一步扩展,进而减轻疼痛症状。 其次,除了药物治疗外,物理疗法也是缓解疼痛的有效途径之一。例如,可以通过热敷或冷敷来减轻患者的疼痛感。热敷可以帮助放松患者的肌肉,缓解疼痛感;而冷敷则可以减轻炎症引起的不适感。物理疗法的选择应该根据患者的具体情况和症状来调整,以达到最佳的缓解疼痛效果。 此外,心理疗法也可以帮助患者有效缓解疼痛。肺栓塞是一种危及生命的疾病,往往会给患者带来极大的心理压力。因此,医疗团队需要给予患者足够的心理支持和关怀,帮助他们调整心态,减轻焦虑和恐惧感,从而缓解疼痛并提高治疗效果。 总的来说,肺栓塞治疗过程中的疼痛缓解是一个综合性的工作,需要医疗团队和患者共同努力。通过药物治疗、物理疗法和心理疗法等多种手段的综合应用,可以有效地缓解患者的疼痛感,帮助他们尽快恢复健康。希望每一位肺栓塞患者都能顺利度过治疗过程,早日康复健康。

#治疗

2025-03-07

痛风的急性期症状
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#症状

2025-03-07

健康问答

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