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HOXDeRNA通过与EZH2相互作用激活胶质瘤转录程序及超级增强子

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关键词: #健康资讯

  胶质瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤,预后极差。近年来,科学家们发现胶质瘤的转化机制涉及复杂的基因突变和转录调控。PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)作为一个组蛋白甲基化酶复合物,其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起着重要作用。PRC2通过将甲基添加到组蛋白H3的第27个赖氨酸上(H3K27me3)来沉默基因,进而在细胞的基因表达调控中发挥重要作用。近年来研究发现,EZH2与长链非编码RNA(lncRNA)存在相互作用,这一发现为理解肿瘤转化提供了新的线索。

  一项近期发表在《Molecular Cell》杂志的研究揭示了lncRNA HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用。由波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky团队领导的这项研究发现,HOXDeRNA通过与EZH2结合,去除了EZH2对基因的抑制作用,从而激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子,最终促使星形胶质细胞转化为类似胶质瘤干细胞的细胞。这一发现为胶质瘤的分子机制提供了重要的视角,也为未来治疗胶质瘤提供了新的研究方向。

  HOXDeRNA在胶质瘤中的作用

  HOXDeRNA是一种与增强子相关的lncRNA,在正常脑组织中处于沉默状态,但在胶质瘤中被普遍激活。研究表明,HOXDeRNA的高表达水平与胶质瘤的进展以及GBM(胶质母细胞瘤)患者的生存期缩短密切相关。早期的研究已发现,HOXDeRNA的靶向激活能够促进星形胶质细胞向胶质瘤样细胞的转化。然而,HOXDeRNA是如何通过与EZH2相互作用,进而激活癌症转录程序和超级增强子的机制,仍未完全明了。

  在这项研究中,研究人员通过使用CRISPR技术激活HOXDeRNA,观察到星形胶质细胞的形态发生显著变化,由贴壁生长转变为形成球形。转录组分析进一步揭示,HOXDeRNA激活后,多个与胶质瘤相关的基因得到了显著的上调。这些基因包括细胞粘附因子、酪氨酸激酶相关基因以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs),例如SOX2、OLIG2、EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT等,这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组,并表现出胶质瘤样的身份。

  HOXDeRNA与PRC2的相互作用

  进一步的研究通过ChIRP-seq和iMARGI技术发现,HOXDeRNA与基因组中的多个区域发生广泛结合,尤其是在基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA与这些区域结合后,能够去除PRC2对基因的抑制作用,使这些基因得以上调表达。正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默的基因,在HOXDeRNA激活后失去了PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2相互作用,去除了其对相关基因的抑制,进而在胶质瘤的发生与发展中发挥了关键作用。

  此外,iMARGI和ChIRP-seq分析还发现,HOXDeRNA主要与表达上调基因的CpG岛结合,而这些CpG岛通常位于基因的启动子区域。超级增强子(SEs)是调控基因表达的强大区域,它们能够促进相关基因的活性。在这项研究中,SOX2和OLIG2等转录因子被发现与这些超级增强子结合,而通过敲低SOX2和OLIG2,研究人员发现胶质瘤超级增强子的活性显著降低,同时星形胶质细胞的球形形成能力也随之减弱。这表明SOX2和OLIG2在超级增强子的激活以及星形胶质细胞转化中的重要作用。

  EZH2与HOXDeRNA的结合

  更深入的实验通过CLIP技术发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合,而不是成熟型HOXDeRNA。CRISPR基因编辑技术的应用进一步证明,HOXDeRNA中的rG4结构在EZH2结合中起着重要作用。当敲除HOXDeRNA中的rG4结构时,其与EZH2的结合显著减少,PRC2标记的基因也未能得到有效激活。研究结果表明,EZH2通过rG4结构招募未剪接的HOXDeRNA到染色质上,从而去除PRC2的抑制作用,并激活相关基因。这一发现揭示了rG4结构在HOXDeRNA介导的转化过程中的重要作用,敲除rG4-1结构也导致星形胶质细胞的转化能力显著下降。

  总结与展望

  总的来说,这项研究揭示了HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用机制。研究者发现,HOXDeRNA通过其rG4结构与EZH2结合,并招募到PRC2标记的基因组区域,去除PRC2的抑制作用,从而激活了多个癌症驱动基因和超级增强子。该机制推动了星形胶质细胞的转化,并为胶质瘤的发生发展提供了新的分子视角。

  这项研究不仅揭示了HOXDeRNA在胶质瘤中的作用机制,还为未来的胶质瘤治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向HOXDeRNA或其与EZH2的相互作用,可能为胶质瘤的治疗开辟新的道路。未来的研究可以进一步探索HOXDeRNA的功能,开发针对这一分子途径的疗法,从而为胶质瘤患者提供更多的治疗选择。

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#运动

2025-04-07

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遗传性血管性水肿的常见检查方法
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#检查

2025-04-07

结节性痒疹的诊断流程
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#诊断

2025-04-07

红斑痤疮与化妆品的关系
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#治疗

2025-04-07

皮肤疖是否可以通过涂抹药膏治疗
皮肤疖是否可以通过涂抹药膏治疗
皮肤疖,又称为“脓疱”或“疖肿”,是一种常见的皮肤感染,通常由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起。它表现为皮肤上的红肿、疼痛区,最终形成脓液,可能需要寻求医疗干预。许多人关心的一个问题是,皮肤疖是否可以通过简单的涂抹药膏来治疗。 皮肤疖的特征 皮肤疖通常出现在毛囊或皮脂腺周围,最初表现为红肿和发热,随着感染的发展,疖内可能积聚脓液。较大的疖可能会导致强烈的疼痛,并引发局部淋巴结肿大。在某些情况下,如果皮肤疖合并其他感染,可能会出现发热等全身症状。 药膏的作用 对于皮肤疖的治疗,很多人会考虑使用局部药膏,特别是含有抗生素成分的药膏。涂抹药膏可能有以下几个方面的作用: 1. 抑制细菌生长:含有抗生素的药膏能够抑制引起感染的细菌,减轻病情。 2. 促进愈合:一些药膏含有促进伤口愈合的成分,可以帮助皮肤修复。 3. 减轻症状:局部使用药膏可以缓解疼痛和不适感。 局部药膏的局限性 尽管涂抹药膏可以在一定程度上减轻症状和促进愈合,但单靠药膏治疗皮肤疖并不是总能奏效。尤其是对于较大的疖或深层感染,局部使用药膏可能无法彻底解决问题。以下是一些局限性: 1. 感染控制不足:如果感染已经蔓延至深层组织,仅靠表面涂抹药膏可能难以根除感染源。 2. 脓腔未引流:若疖内有明显的脓腔,可能需要医师进行引流,单纯使用药膏无法排出脓液。 3. 抗药性问题:使用不当或抗生素药膏的频繁使用可能导致细菌抗药性,进而使治疗更加复杂。 何时寻求医疗帮助 如果疖的症状较为轻微,并且可以在家中进行观察和护理,则可以试着使用一些抗生素药膏。但如果出现以下情况,则建议及时就医: 疖持续增大或疼痛加重 出现发热或全身不适 疖多次复发或多个疖同时出现 患者有基础疾病,免疫力低下 结论 总的来说,对于小型且早期的皮肤疖,涂抹药膏可能具有一定的效果。但对于较大、深层或伴随更多症状的疖,寻求专业医疗帮助是必要的。医生可能会根据具体情况决定是否需要口服抗生素或进行外科引流等处理。保持良好的个人卫生,防止感染是预防皮肤疖的重要措施。

#治疗

2025-04-07

健康问答

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