HOXDeRNA通过与EZH2相互作用激活胶质瘤转录程序及超级增强子

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1240次浏览发布时间：2024-11-08 14:33:56

　　胶质瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤，预后极差。近年来，科学家们发现胶质瘤的转化机制涉及复杂的基因突变和转录调控。PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)作为一个组蛋白甲基化酶复合物，其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起着重要作用。PRC2通过将甲基添加到组蛋白H3的第27个赖氨酸上(H3K27me3)来沉默基因，进而在细胞的基因表达调控中发挥重要作用。近年来研究发现，EZH2与长链非编码RNA(lncRNA)存在相互作用，这一发现为理解肿瘤转化提供了新的线索。

　　一项近期发表在《Molecular Cell》杂志的研究揭示了lncRNA HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用。由波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky团队领导的这项研究发现，HOXDeRNA通过与EZH2结合，去除了EZH2对基因的抑制作用，从而激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子，最终促使星形胶质细胞转化为类似胶质瘤干细胞的细胞。这一发现为胶质瘤的分子机制提供了重要的视角，也为未来治疗胶质瘤提供了新的研究方向。

　　HOXDeRNA在胶质瘤中的作用

　　HOXDeRNA是一种与增强子相关的lncRNA，在正常脑组织中处于沉默状态，但在胶质瘤中被普遍激活。研究表明，HOXDeRNA的高表达水平与胶质瘤的进展以及GBM(胶质母细胞瘤)患者的生存期缩短密切相关。早期的研究已发现，HOXDeRNA的靶向激活能够促进星形胶质细胞向胶质瘤样细胞的转化。然而，HOXDeRNA是如何通过与EZH2相互作用，进而激活癌症转录程序和超级增强子的机制，仍未完全明了。

　　在这项研究中，研究人员通过使用CRISPR技术激活HOXDeRNA，观察到星形胶质细胞的形态发生显著变化，由贴壁生长转变为形成球形。转录组分析进一步揭示，HOXDeRNA激活后，多个与胶质瘤相关的基因得到了显著的上调。这些基因包括细胞粘附因子、酪氨酸激酶相关基因以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs)，例如SOX2、OLIG2、EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT等，这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组，并表现出胶质瘤样的身份。

　　HOXDeRNA与PRC2的相互作用

　　进一步的研究通过ChIRP-seq和iMARGI技术发现，HOXDeRNA与基因组中的多个区域发生广泛结合，尤其是在基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA与这些区域结合后，能够去除PRC2对基因的抑制作用，使这些基因得以上调表达。正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默的基因，在HOXDeRNA激活后失去了PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2相互作用，去除了其对相关基因的抑制，进而在胶质瘤的发生与发展中发挥了关键作用。

　　此外，iMARGI和ChIRP-seq分析还发现，HOXDeRNA主要与表达上调基因的CpG岛结合，而这些CpG岛通常位于基因的启动子区域。超级增强子(SEs)是调控基因表达的强大区域，它们能够促进相关基因的活性。在这项研究中，SOX2和OLIG2等转录因子被发现与这些超级增强子结合，而通过敲低SOX2和OLIG2，研究人员发现胶质瘤超级增强子的活性显著降低，同时星形胶质细胞的球形形成能力也随之减弱。这表明SOX2和OLIG2在超级增强子的激活以及星形胶质细胞转化中的重要作用。

　　EZH2与HOXDeRNA的结合

　　更深入的实验通过CLIP技术发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合，而不是成熟型HOXDeRNA。CRISPR基因编辑技术的应用进一步证明，HOXDeRNA中的rG4结构在EZH2结合中起着重要作用。当敲除HOXDeRNA中的rG4结构时，其与EZH2的结合显著减少，PRC2标记的基因也未能得到有效激活。研究结果表明，EZH2通过rG4结构招募未剪接的HOXDeRNA到染色质上，从而去除PRC2的抑制作用，并激活相关基因。这一发现揭示了rG4结构在HOXDeRNA介导的转化过程中的重要作用，敲除rG4-1结构也导致星形胶质细胞的转化能力显著下降。

　　总结与展望

　　总的来说，这项研究揭示了HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用机制。研究者发现，HOXDeRNA通过其rG4结构与EZH2结合，并招募到PRC2标记的基因组区域，去除PRC2的抑制作用，从而激活了多个癌症驱动基因和超级增强子。该机制推动了星形胶质细胞的转化，并为胶质瘤的发生发展提供了新的分子视角。

　　这项研究不仅揭示了HOXDeRNA在胶质瘤中的作用机制，还为未来的胶质瘤治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向HOXDeRNA或其与EZH2的相互作用，可能为胶质瘤的治疗开辟新的道路。未来的研究可以进一步探索HOXDeRNA的功能，开发针对这一分子途径的疗法，从而为胶质瘤患者提供更多的治疗选择。

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