揭示多发性硬化患者神经干细胞高胆固醇代谢引发神经毒性：剑桥大学研究

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1441次浏览发布时间：2024-11-09 18:19:06

　　近日，剑桥大学Stefano Pluchino研究团队在《Cell Stem Cell》发表了一篇关于多发性硬化(PMS)患者神经干细胞代谢异常的文章。该研究通过对PMS患者的成纤维细胞进行诱导，生成了诱导性神经干细胞(iNSCs)，并发现这些细胞表现出衰老、炎症反应增强和代谢水平提高的特征。特别地，该团队发现，PMS患者iNSCs中的胆固醇合成水平显著升高，导致神经毒性增强，抑制胆固醇合成的药物可以在一定程度上改善这一毒性表现。

　　1. PMS患者神经干细胞表现出衰老特征

　　首先，研究团队对PMS患者皮肤中的成纤维细胞进行了诱导，生成了诱导性神经干细胞。尽管iNSC可以通过诱导多能干细胞(iPSC)获得，但传统的iPSC重编程会使表观遗传特征年轻化，可能会掩盖衰老细胞的特点。为此，研究团队采用直接重编程技术，尽可能保留了衰老相关的表观遗传标记，生成的PMS患者iNSC细胞表现出典型的衰老标志，如衰老相关基因CDKN2A显著升高。

　　2. PMS患者iNSCs的蛋白质组分析揭示炎症和代谢异常

　　研究团队通过蛋白质组学分析，发现PMS患者的iNSC细胞中与炎症信号传导和代谢相关的蛋白质表达显著变化，反映出这些细胞表现出更高的代谢水平。为了进一步验证这一代谢异常，研究人员测定了细胞内外的葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺和丙酮酸等代谢产物的水平。结果显示，与健康对照组相比，PMS iNSC细胞中的葡萄糖消耗增加，乳酸水平显著升高，而谷氨酰胺和丙酮酸水平无显著差异，这表明糖酵解代谢通路在PMS iNSC细胞中异常活跃。

　　进一步的同位素示踪实验也证实，PMS iNSC细胞的代谢途径活性显著增加，包括糖酵解途径、磷酸戊糖途径和三羧酸循环(TCA循环)。此外，这些细胞中由葡萄糖合成的脂肪酸含量也明显增加，尤其是不饱和脂肪酸。研究人员注意到，PMS iNSC细胞中胆固醇合成上调，并伴随着细胞内胆固醇水平升高。

　　3. 胆固醇代谢异常及脂滴积累

　　为了进一步研究PMS iNSC细胞中脂质异常累积的原因，研究团队对细胞和条件培养基进行了脂质组学分析，发现多种脂类水平明显升高，尤其是胆固醇酯，且这些细胞中存在显著的脂滴积累。这种脂质积累表明PMS iNSC细胞代谢异常可能会导致胆固醇代谢失衡。为探究是否能够通过药物干预调控胆固醇水平，研究人员使用了HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀(SV)，该药物可通过抑制胆固醇合成途径的关键酶HMGCR来降低胆固醇水平。结果显示，经过SV处理的PMS iNSC细胞中脂滴和胆固醇酯含量显著降低，这表明胆固醇合成抑制剂能够部分恢复PMS iNSC细胞的脂质代谢平衡。

　　4. 衰老相关分泌表型(SASP)的神经毒性作用

　　通过对PMS iNSC细胞的条件培养基进行蛋白质组分析，研究人员发现这些细胞表现出显著的衰老相关分泌表型(SASP)，其特征包括多种具有神经毒性的炎症因子水平升高。SASP因子的增加可能加剧了PMS iNSC细胞的神经毒性，从而可能对中枢神经系统产生不利影响。进一步分析揭示，这些SASP因子包含六种上调的转录因子，包括E2F1、EGR1、WT1、SP1、c-JUN和JUNB，其中部分因子受到胆固醇水平的调控。

　　通过进一步的药物实验，研究团队再次使用SV抑制PMS iNSC细胞中胆固醇合成，结果发现神经毒性分泌组显著下降，恢复到了健康细胞的状态。这一结果表明，胆固醇合成途径可能是导致PMS iNSC细胞神经毒性增加的关键因素。

　　5. 研究意义与展望

　　该研究揭示了PMS患者的iNSC细胞代谢异常导致神经毒性增加的机制，尤其是胆固醇合成的增加在其中扮演了重要角色。研究结果表明，通过使用胆固醇合成抑制剂如辛伐他汀，可能有望改善PMS iNSC的神经毒性特征，从而为多发性硬化的治疗提供新思路。该研究为了解PMS患者的疾病机制提供了新的见解，也提示未来的治疗策略可以针对胆固醇代谢异常进行干预，以缓解疾病的进展。

　　在多发性硬化的治疗领域，这项研究不仅对神经干细胞研究产生了重大影响，也为研究PMS患者特有的细胞代谢异常和神经毒性提供了新的研究模型。研究结果表明，胆固醇代谢紊乱可能是PMS神经退行性变化的重要驱动因素。未来，有望通过调整胆固醇代谢来开发更多创新的治疗方法，提高多发性硬化患者的生活质量。

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