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基于TRIM21的分子胶技术在多聚蛋白选择性降解中的应用前景

找药助理
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关键词: #健康资讯

  近日,北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室和黄牛实验室在《Cell》杂志上发表了一项开创性研究,文章题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”。该研究揭示了乙酰丙嗪代谢产物(S)-ACE-OH能够作为分子胶,与E3泛素连接酶TRIM21相互作用,进而引导新型TrimTAC分子选择性降解多聚蛋白,而不影响单体蛋白的稳定性。这一发现为治疗因蛋白异常聚集引起的疾病,如自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症,提供了新的思路和潜在的技术手段。

  在研究的最初阶段,科研团队通过高通量筛选发现乙酰丙嗪(ACE)能够在干扰素存在的情况下有效杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步实验表明,乙酰丙嗪对某些肿瘤细胞系具有选择性毒性,但对其他肿瘤细胞系以及正常细胞影响较小。研究发现,这种选择性效果与ACE代谢为其(S)-羟基乙基丙嗪(ACE-OH)的代谢产物有关。随后,研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术识别出TRIM21是(S)-ACE-OH诱导肿瘤细胞死亡的关键分子。

  TRIM21作为一种先天免疫受体,在抗病毒免疫反应中扮演重要角色。通常情况下,它通过与抗体的Fc片段结合来识别并摧毁被抗体包裹的病毒。这种识别过程主要依赖于TRIM21的PRYSPRY结构域中的疏水口袋。通过对TRIM21的疏水口袋进行点突变研究,科研团队发现了关键氨基酸残基W381A和W383A对乙酰丙嗪活性的阻断作用,表明TRIM21与(S)-ACE-OH的结合位点与其结合抗体的Fc口袋位置重合。此外,D355A突变的结果增强了乙酰丙嗪对细胞的敏感性,这一发现进一步验证了TRIM21对(S)-ACE-OH细胞毒性的调控作用。

  在研究TRIM21功能的过程中,团队发现(S)-ACE-OH可以通过TRIM21引发多个核孔蛋白的降解,如NUP35、SMPD4和GLE1,从而影响细胞核与细胞质之间的物质传输功能。利用CRISPR-suppressor扫描和PML-degron蛋白融合实验,研究人员确定了核孔复合体的靶蛋白NUP98为TRIM21的主要作用对象。随后,研究人员在体外实验中重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98之间的三元复合物,并通过GST pulldown和等温滴定量热法(ITC)证实了(S)-ACE-OH作为分子胶的活性。这一发现意味着(S)-ACE-OH可以在细胞内促使特定的多聚蛋白与TRIM21结合,从而引发蛋白的特异性降解。

  基于上述发现,研究团队利用X射线晶体学结构解析技术,获得了乙酰丙嗪代谢产物与TRIM21复合物的共晶结构,并以此为基础设计了新型TRIM21依赖的PROTAC分子——TrimTAC。这种TrimTAC分子在实验中显示出对多聚蛋白的选择性降解作用,而不会影响单体蛋白的稳定性。与传统的CRBN依赖的PROTAC相比,TrimTAC的多聚蛋白选择性降解能力来源于TRIM21的特性:当TRIM21结合多聚蛋白时,其RING结构域发生二聚化,激活E3泛素连接酶功能,诱导靶蛋白的降解。因此,TrimTAC为开发针对蛋白聚集相关疾病的精准疗法提供了新思路。

  为验证TrimTAC在疾病治疗中的潜力,研究人员开展了对胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解实验。cGAS是参与细胞抗病毒免疫的关键蛋白,其聚集与胞质DNA的免疫识别密切相关。这项实验展示了TrimTAC在降解病理性蛋白聚集方面的应用前景,尤其是在自体免疫性疾病的治疗上可能带来新的突破。

  综上所述,本研究不仅揭示了(S)-ACE-OH作为TRIM21依赖分子胶的特性,还成功设计出具有选择性降解多聚蛋白功能的TrimTAC分子。由于蛋白异常聚集会导致多种严重疾病,包括神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症等,TrimTAC技术展示了广阔的应用前景。目前,研究团队正在基于这些发现进一步合作,利用虚拟筛选技术寻找更多TRIM21配体分子,为TrimTAC药物的后续开发奠定坚实的基础。

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湿热病与肥胖有关吗
湿热病与肥胖有关吗
湿热病是中医学中的一个重要概念,指的是人体内湿邪与热邪交织所导致的一系列症状。其特点包括体重增加、面色潮红、身体沉重、食欲增加、出汗等。现代社会中,肥胖已成为一个全球性的问题,许多研究表明,肥胖与多种慢性病有密切关系。本文将探讨湿热病与肥胖之间的联系,旨在深入理解两者之间的相互影响和机制。 湿热病的病因与症状 在中医学中,湿热病通常是由于环境因素(如潮湿高温的气候)、饮食不当(如过量摄入油腻食物、甜食等)以及生活方式(如缺乏锻炼、作息不规律)等引起的。湿热病的症状包括: 1. 体重增加:湿热体质的人往往有较高的体脂率,容易肥胖。 2. 疲倦乏力:身体沉重,活动时感到吃力。 3. 食欲亢进:对食物的渴望增加,容易过量进食。 4. 消化不良:食物消化不良,多伴有腹胀、排便不畅等现象。 肥胖的成因 肥胖的原因复杂,主要包括遗传因素、环境因素和行为因素。现代医学将肥胖解释为能量摄入与能量消耗不平衡的结果。肥胖的危害不仅在于外观,更与多种健康风险相关,如心血管疾病、糖尿病、代谢综合症等。 湿热病与肥胖的相互关系 1. 共生关系:湿热病与肥胖之间存在明显的共生关系。湿热体质的人因为体内湿气过重,常常伴随脾胃功能失调,导致食欲亢进,进而增加肥胖的风险。 2. 饮食习惯:湿热体质的人往往偏爱口味重、油腻的食物,这种饮食习惯直接导致了热量摄入的增加,从而加剧肥胖的发生。 3. 代谢异常:研究表明,湿热体质可能导致身体代谢的紊乱,使脂肪的储存和分解失衡。这种代谢异常可能会导致更多的脂肪堆积在体内,加重肥胖程度。 4. 情绪影响:湿热体质人群往往情绪不稳定,容易焦虑和抑郁,这种负面情绪也会影响饮食行为,导致过量进食,进一步加重肥胖。 预防与调理建议 1. 改善饮食习惯:应避免油腻和甜食,增加新鲜蔬菜,保持饮食清淡,尤其是多食用利湿排毒的食物,如绿豆、冬瓜等。 2. 适量运动:定期进行有氧运动有助于消耗多余的热量,降低体脂率,提高代谢率。 3. 作息规律:保持良好的作息规律,充足的睡眠有助于身体的自我修复与代谢平衡。 4. 心理调适:通过冥想、瑜伽等方式调节心理状态,减少情绪对饮食的影响。 结论 湿热病与肥胖之间的关系是相辅相成的。湿热体质对身体的代谢和饮食习惯产生了直接影响,而肥胖又可能加重湿热病的症状。因此,了解这种关系,完善饮食结构和生活方式,将有助于人们更好地预防和管理肥胖及其相关疾病。在此基础上,有需要的个体最好咨询专业的中医师,以获取更具针对性的调理方案。

#治疗

2025-04-10

恶性固体肿瘤的支持疗法
恶性固体肿瘤的支持疗法
恶性固体肿瘤是一种严重的疾病,对患者和其家人来说都是沉重的负担。除了传统的治疗方式,如手术、化疗和放疗,支持疗法在患者的综合治疗方案中起着至关重要的作用。支持疗法不直接针对肿瘤本身,而是通过提供心理、情绪和身体上的支持,帮助患者应对治疗的副作用,提高生活质量,增强免疫力和抵抗力。下面我们来详细探讨恶性固体肿瘤的支持疗法。 首先,心理支持在恶性固体肿瘤的治疗中至关重要。患者面临着巨大的心理压力和焦虑,需要专业的心理咨询师或心理医生给予支持和帮助。心理支持可以帮助患者缓解焦虑情绪,增强抗压能力,保持积极的态度面对治疗过程中的挑战。 其次,营养支持也是恶性固体肿瘤治疗中不可或缺的一环。恶性肿瘤患者常常因为治疗副作用或肿瘤本身导致食欲不振、消化问题等营养不良情况。营养师可以制定个性化的饮食计划,帮助患者摄取足够的营养物质,提高身体的免疫力,促进康复。 另外,运动疗法也是一种重要的支持疗法。尽管恶性固体肿瘤的治疗过程中患者可能感到身体虚弱和疲惫,但适量的运动可以帮助患者增强体质,改善心理状态,减轻治疗的不良反应。理疗师可以指导患者进行适当的运动,如散步、瑜伽等,提高生活质量。 最后,在支持疗法中,社会支持也扮演着重要的角色。家人、朋友和社区的支持可以带来无限的力量,给予患者情感上的支持和鼓励。各种支持团体和慈善机构也为患者提供了一个交流分享的平台,让他们不再感到孤独和无助。 综上所述,恶性固体肿瘤的支持疗法在患者的治疗过程中起着不可替代的作用。心理支持、营养支持、运动疗法和社会支持相辅相成,共同帮助患者度过治疗的艰难时期,提高生活质量,增强身心健康。医护人员、家人和社会大众都应该共同努力,为恶性固体肿瘤患者提供全方位的关爱和支持,让他们在克服疾病的道路上不再感到孤单。

#治疗

2025-04-10

胸腺癌的中医治疗方法
胸腺癌的中医治疗方法
胸腺癌是一种恶性肿瘤,起源于胸腺组织,常常给患者的生活和健康带来严重威胁。传统中医药在治疗癌症方面有着独特的治疗理念和方法,对于胸腺癌患者来说,中医药的辅助治疗作用不容忽视。 中医病因病机观点 在中医理论中,认为“病从心生”,主张“正气存内,邪不可干”,因此在治疗胸腺癌时,中医重视强调调整患者体内的阴阳平衡,调和气血,增强机体的抵抗力,达到疏通经络、消肿排毒的目的。 中医治疗方法 1. 中药调理: 中药治疗是中医治疗胸腺癌的重要手段之一。根据患者的具体情况,中医医生会开具适合的中药方剂,以清热解毒、活血化瘀、调理气血等方面入手,达到抗肿瘤、增强免疫力的效果。 2. 针灸疗法: 针灸作为中医的一个重要治疗方式,对于胸腺癌患者也有一定的辅助治疗作用。针灸可以调节人体的气血运行,增强体内的阳气,促进机体的恢复和抗癌能力。 3. 中医推拿: 推拿是一种通过推、拿、揉、按等手法作用于人体特定穴位和经络的按摩疗法。通过推拿可以刺激人体经络的畅通,调理气血,促进淋巴循环,有助于减轻疼痛、增强免疫力。 4. 中医养生: 中医强调“治未病”,在胸腺癌患者的康复阶段,中医药也可以通过调整饮食、起居、运动等方面,帮助患者调节身心,增强体质,避免病情复发。 结语 中医治疗胸腺癌注重整体观念,强调平衡调理,促进机体自身的康复功能。在接受现代医学治疗的同时,结合中医药的治疗方法,可以达到更好的治疗效果。值得提醒的是,对于胸腺癌患者来说,治疗过程中一定要在正规的医疗机构寻求专业的中医指导和治疗,以保障治疗效果和安全性。希望每一位胸腺癌患者都能早日康复,重获健康和幸福。

#治疗

2025-04-10

高眼压症与青光眼治疗的区别
高眼压症与青光眼治疗的区别
高眼压症(Ocular Hypertension)和青光眼(Glaucoma)是眼科常见的两种眼病,它们涉及眼内压力的异常,但在病理、诊断和治疗上存在显著差异。本文将探讨高眼压症与青光眼的关系,以及它们在治疗上的不同。 一、高眼压症的定义与特点 高眼压症是指眼内压(IOP)持续高于正常范围(一般认为正常眼压范围为10-21 mmHg),但没有伴随视神经损伤或视野缺损的情况。高眼压症并不一定会导致青光眼的发生,它是青光眼发展的一个重要风险因素。 高眼压症的特点: 1. 无症状:大多数高眼压症患者在疾病初期没有明显症状。 2. 检查:通过眼压测量、视神经检查和视野评估等手段进行确诊,通常在常规眼科检查中发现。 3. 风险因素:与年龄、家族史、种族(如非洲裔人群)、某些眼病及全身疾病(如高血压和糖尿病)等相关。 二、青光眼的定义与特点 青光眼是一种以视神经损伤和视野缺损为特征的眼病,通常与眼内压升高有关,但并非所有青光眼患者都表现出高眼压。青光眼可以分为开放角型青光眼(POAG)、闭角型青光眼(PACG)等不同类型。 青光眼的特点: 1. 视神经损伤:青光眼患者的视神经会受到损害,这种损伤通常是不可逆的,导致视野缺损和失明。 2. 症状发展缓慢:早期的青光眼常常没有明显症状,但随着病情进展,患者可能会出现视野缺失等问题。 3. 多种类型:青光眼有不同的类型,每种类型的病因和治疗方案可能有所不同。 三、治疗的区别 1. 治疗目标不同 高眼压症的目标:降低眼压,预防青光眼的发生。对于没有任何视神经损伤和视野缺损的高眼压症患者,医生通常会监测病情,必要时采用药物降低眼压。 青光眼的目标:控制眼内压,保护视神经,防止视力进一步损失。青光眼患者需要更加积极的治疗,以减缓疾病进展。 2. 治疗方法 高眼压症的治疗:通常以药物为主,如应用碳酸酐酶抑制剂、β-adrenergic拮抗剂或前列腺素类药物等来控制眼压。在某些情况下,也可以通过激光治疗或手术干预。 青光眼的治疗:重点在于眼压控制和视神经保护。治疗方案包括药物(如上述药物)、激光治疗(如激光小梁成形术)和手术(如房水引流手术)等,视患者具体情况而定。 3. 监测与随访 高眼压症需要定期监测,包括定期测量眼压和检查视神经,确保眼压控制在安全范围内,及时发现可能的发展趋势。 青光眼患者则需更频繁的眼科随访,以评估眼压降低的效果以及视神经和视野的变化,及时调整治疗方案。 结论 高眼压症与青光眼是两个相关但不同的眼病。高眼压症是一个潜在的风险因素,而青光眼则是一种具有明确病理特征和治疗需求的眼病。正确理解两者的区别,对于早期发现和有效治疗至关重要。如果您有高眼压症或青光眼的相关症状,务必及时就医,接受专业的检查和治疗。

#治疗

2025-04-10

宫颈癌手术后的运动恢复
宫颈癌手术后的运动恢复
宫颈癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一,对于患有宫颈癌的女性来说,手术是常见的治疗方式之一。手术的成功不仅取决于手术本身的效果,还取决于术后的恢复过程。在宫颈癌手术后,运动对于恢复非常重要,但是患者需要根据个人情况和医生建议来制定合适的恢复计划。 首先,在宫颈癌手术后恢复阶段,患者需要遵循医生的指导,控制运动强度和范围。一般情况下,术后初始阶段应以简单的活动和适量的步行为主,避免剧烈运动和重体力劳动,以免影响伤口愈合和身体恢复。患者要有耐心,循序渐进地恢复活动,不可过度劳累。 其次,针对宫颈癌手术后的患者,适当的运动有助于促进血液循环,增强身体免疫力,提高心肺功能,减少术后并发症的发生。一些轻度的有氧运动,如缓步行、瑜伽、轻柔的拉伸运动等,都可以帮助患者恢复体力和调整身体状态。同时,运动也有助于缓解术后的不适感,提升患者的生活质量。 另外,除了身体层面的恢复,运动也对于患者的心理康复具有积极作用。通过适量的运动,患者可以缓解手术带来的焦虑和压力,增强自信心,更有助于为未来的康复之路保持乐观的态度。患者可以选择自己喜欢的运动方式,比如散步、瑜伽、游泳等,保持积极的心态和良好的精神状态。 总的来说,宫颈癌手术后的运动恢复是一个持续且渐进的过程,患者需要在医生的指导下,根据个人情况和身体状况制定合适的运动计划。通过科学合理的运动恢复,患者可以加速康复过程,提高身体素质,重拾信心,更好地走出疾病的阴霾,迎接健康的新生活。愿每一位患有宫颈癌的女性都能尽快康复,重获健康和幸福。

#运动

2025-04-10

健康问答

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