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基于TRIM21的分子胶技术在多聚蛋白选择性降解中的应用前景

找药助理
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关键词: #健康资讯

  近日,北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室和黄牛实验室在《Cell》杂志上发表了一项开创性研究,文章题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”。该研究揭示了乙酰丙嗪代谢产物(S)-ACE-OH能够作为分子胶,与E3泛素连接酶TRIM21相互作用,进而引导新型TrimTAC分子选择性降解多聚蛋白,而不影响单体蛋白的稳定性。这一发现为治疗因蛋白异常聚集引起的疾病,如自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症,提供了新的思路和潜在的技术手段。

  在研究的最初阶段,科研团队通过高通量筛选发现乙酰丙嗪(ACE)能够在干扰素存在的情况下有效杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步实验表明,乙酰丙嗪对某些肿瘤细胞系具有选择性毒性,但对其他肿瘤细胞系以及正常细胞影响较小。研究发现,这种选择性效果与ACE代谢为其(S)-羟基乙基丙嗪(ACE-OH)的代谢产物有关。随后,研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术识别出TRIM21是(S)-ACE-OH诱导肿瘤细胞死亡的关键分子。

  TRIM21作为一种先天免疫受体,在抗病毒免疫反应中扮演重要角色。通常情况下,它通过与抗体的Fc片段结合来识别并摧毁被抗体包裹的病毒。这种识别过程主要依赖于TRIM21的PRYSPRY结构域中的疏水口袋。通过对TRIM21的疏水口袋进行点突变研究,科研团队发现了关键氨基酸残基W381A和W383A对乙酰丙嗪活性的阻断作用,表明TRIM21与(S)-ACE-OH的结合位点与其结合抗体的Fc口袋位置重合。此外,D355A突变的结果增强了乙酰丙嗪对细胞的敏感性,这一发现进一步验证了TRIM21对(S)-ACE-OH细胞毒性的调控作用。

  在研究TRIM21功能的过程中,团队发现(S)-ACE-OH可以通过TRIM21引发多个核孔蛋白的降解,如NUP35、SMPD4和GLE1,从而影响细胞核与细胞质之间的物质传输功能。利用CRISPR-suppressor扫描和PML-degron蛋白融合实验,研究人员确定了核孔复合体的靶蛋白NUP98为TRIM21的主要作用对象。随后,研究人员在体外实验中重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98之间的三元复合物,并通过GST pulldown和等温滴定量热法(ITC)证实了(S)-ACE-OH作为分子胶的活性。这一发现意味着(S)-ACE-OH可以在细胞内促使特定的多聚蛋白与TRIM21结合,从而引发蛋白的特异性降解。

  基于上述发现,研究团队利用X射线晶体学结构解析技术,获得了乙酰丙嗪代谢产物与TRIM21复合物的共晶结构,并以此为基础设计了新型TRIM21依赖的PROTAC分子——TrimTAC。这种TrimTAC分子在实验中显示出对多聚蛋白的选择性降解作用,而不会影响单体蛋白的稳定性。与传统的CRBN依赖的PROTAC相比,TrimTAC的多聚蛋白选择性降解能力来源于TRIM21的特性:当TRIM21结合多聚蛋白时,其RING结构域发生二聚化,激活E3泛素连接酶功能,诱导靶蛋白的降解。因此,TrimTAC为开发针对蛋白聚集相关疾病的精准疗法提供了新思路。

  为验证TrimTAC在疾病治疗中的潜力,研究人员开展了对胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解实验。cGAS是参与细胞抗病毒免疫的关键蛋白,其聚集与胞质DNA的免疫识别密切相关。这项实验展示了TrimTAC在降解病理性蛋白聚集方面的应用前景,尤其是在自体免疫性疾病的治疗上可能带来新的突破。

  综上所述,本研究不仅揭示了(S)-ACE-OH作为TRIM21依赖分子胶的特性,还成功设计出具有选择性降解多聚蛋白功能的TrimTAC分子。由于蛋白异常聚集会导致多种严重疾病,包括神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症等,TrimTAC技术展示了广阔的应用前景。目前,研究团队正在基于这些发现进一步合作,利用虚拟筛选技术寻找更多TRIM21配体分子,为TrimTAC药物的后续开发奠定坚实的基础。

温馨提示:医疗科普知识仅供参考,不作诊断依据;无行医资格切勿自行操作,若有不适请到医院就诊。

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甲状旁腺功能亢进症的注意事项及治疗方案
甲状旁腺功能亢进症的注意事项及治疗方案
甲状旁腺功能亢进症,也称为原发性甲状旁腺功能亢进症(Primary Hyperparathyroidism),是一种常见的内分泌紊乱疾病,多数情况下是由于一个或多个甲状旁腺的良性肿瘤(甲状旁腺腺瘤)导致的。这种疾病会导致甲状旁腺激素(PTH)分泌异常,影响钙平衡,进而引起骨骼疏松、尿结石、肾功能损害等一系列临床表现。在治疗和管理甲状旁腺功能亢进症时,以下是一些重要的注意事项和治疗方案: 注意事项: 1. 定期检查和监测:患有甲状旁腺功能亢进症的患者需要定期进行血清钙、磷、PTH等相关指标的检测,以了解病情的变化,并及时调整治疗计划。 2. 饮食调节:控制摄入高钙食物,避免过多的钙补充物,合理摄取维生素D等有助于钙代谢的营养物质。 3. 预防骨骼疏松:加强体育锻炼,保持适当的体重,遵循医生的建议进行骨密度检测,并根据需要采取相关干预措施。 4. 避免脱水:要保持充足的水分摄入,避免脱水对肾脏功能的损害,有助于减少尿结石的风险。 治疗方案: 1. 手术治疗:对于绝大多数甲状旁腺功能亢进症患者来说,手术切除异常增生的甲状旁腺组织是首选治疗方法。手术通常会在确定诊断、评估手术风险和患者的整体情况后进行。 2. 药物治疗:在手术无法实施或患者不适宜手术时,可以考虑药物治疗以控制钙代谢。药物治疗包括可降低血钙水平的药物,如碳酸钙,以及调节骨骼钙平衡的药物,如双磷酸钠等。 3. 观察性治疗:对于一些较为轻微的甲状旁腺功能亢进症患者,临床医生可能会选择观察性治疗,定期监测病情,并根据病情的发展决定是否需要进一步介入治疗。 总的来说,甲状旁腺功能亢进症是一种需要及时诊断和治疗的内分泌紊乱疾病。患者在日常生活中要注意控制饮食、定期监测病情并积极配合医生的治疗建议,以便获得更好的治疗效果并减少并发症的发生风险。如果有任何疑问或不适,应及时就医并向医生寻求帮助。

#饮食

2024-11-13

甲状腺炎的病因、治疗方案及预防措施有哪些
甲状腺炎的病因、治疗方案及预防措施有哪些
甲状腺炎是一种常见的甲状腺疾病,通常由多种因素引起。理解病因、治疗方法以及预防措施对于管理和预防此疾病至关重要。 病因: 1. 自身免疫反应:自身免疫性甲状腺炎是最常见的类型,包括Graves病和Hashimoto甲状腺炎,这些疾病会导致免疫系统攻击甲状腺组织。 2. 感染:病毒或细菌感染也可能导致甲状腺炎,尤其是亚急性甲状腺炎。 3. 药物:某些药物可能引起药物性甲状腺炎,如碘化物、α-干扰素等。 4. 孕期:妊娠期甲状腺炎是孕妇在怀孕期间的一种可能情况。 治疗方案: 1. 药物治疗:根据患者的病情和类型选择合适的药物治疗,包括甲状腺激素、抗甲状腺药物等。 2. 放射治疗:对于某些慢性甲状腺炎患者,放射治疗可能是一种有效的选择,尤其是对于Graves病。 3. 手术:在一些情况下,如结节性甲状腺炎或甲状腺癌合并甲状腺炎时,手术可能是必要的。 4. 保持健康生活方式:良好的饮食、适量的运动以及减少压力等健康生活方式有助于控制甲状腺炎的症状。 预防措施: 1. 及早发现和治疗:注意自身身体变化,如持续性疲劳、体重变化、情绪波动等,及早发现并就医进行治疗。 2. 避免碘摄入过量:摄入过量的碘可能加重甲状腺炎症状,因此需注意碘的摄入量。 3. 保持良好的免疫系统:保持充足的睡眠,平衡饮食,多锻炼,有助于提高免疫力,减少自身免疫疾病的发生。 综上所述,了解甲状腺炎的病因、治疗方案以及预防措施对于减少疾病的严重性和预防复发至关重要。在日常生活中,保持健康的生活方式和定期体检可以帮助降低患病风险,提高生活质量。如果怀疑患有甲状腺炎,请及时就医并接受专业治疗。

#预防

2024-11-13

如何可以检查是否得了湿热病
如何可以检查是否得了湿热病
湿热病是中医中常见的一类疾病,常见于夏秋季节,多由饮食不节、环境潮湿等因素引起。一旦得了湿热病,如果及时发现并采取有效的措施,可以避免病情加重。以下是如何检查是否得了湿热病的一些建议: 体征和症状 1. 体温异常: 患者可能出现低烧或高烧的症状。 2. 口渴口干: 患者感到口干舌燥,持续不解渴。 3. 尿黄便秽: 患者尿液颜色较浓,甚至出现尿热、便秽等情况。 4. 身体疲倦无力: 患者可能感觉疲劳、乏力,精神不振。 5. 皮肤湿热: 皮肤可能感觉湿热不透气,出现瘙痒等情况。 其他检查方法 1. 舌诊: 中医重视舌诊,患者可查看自己的舌头,如果舌苔厚腻、舌色偏黄等,可能是湿热病的表现。 2. 脉诊: 通过测量脉搏的频率、强度和节律来判断湿热病的可能性。 3. 问诊: 询问患者过去几天的饮食、作息情况,以及有无明显的外界湿热环境暴露史。 预防和治疗 1. 饮食调理: 避免油腻辛辣、生冷刺激性食物,多食清淡易消化的食物,多喝水。 2. 保持清洁: 注意个人卫生,保持身体清洁,保持室内通风。 3. 中医调理: 可以考虑咨询医师,寻求中医调理方法,如中药调理或针灸等。 4. 休息调理: 多休息,避免过度劳累,适当运动有助于促进体内湿热排出。 在检查出患有湿热病后,一定要及时就医,遵医嘱进行治疗,不可随意用药或延误病情。预防胜于治疗,毕竟良好的生活习惯和饮食习惯对减少湿热病的发生具有重要意义。希望大家能够注意自身健康,预防湿热病的发生。

#检查

2024-11-13

怎么样才能避免患上骨髓瘤
怎么样才能避免患上骨髓瘤
保护自己的健康:预防骨髓瘤的关键方法 在当今社会,人们越来越关注健康问题,并意识到预防疾病的重要性。骨髓瘤是一种影响骨髓的癌症,尽管不太常见,但却是一种严重的疾病,因此预防至关重要。下面将介绍一些方法,帮助人们减少患上骨髓瘤的风险。 首先,保持健康的生活方式是预防骨髓瘤的关键。这包括每天至少进行30分钟的有氧运动,如散步、跑步或游泳。运动有助于增强免疫系统,促进血液循环,并有助于维持健康的体重。此外,均衡饮食也非常重要。多食用新鲜水果、蔬菜、全谷类食品和蛋白质来源,限制高糖、高脂肪和加工食品的摄入。 其次,避免暴露于有害物质也是预防骨髓瘤的关键。研究表明,接触一些化学物质和辐射可能增加患骨髓瘤的风险。因此,在工作或生活中,尽量避免接触有害物质,比如工业化学品、重金属和辐射源。对于职业环境中可能暴露于有害物质的人群,应佩戴适当的防护设备,并定期进行健康检查。 另外,定期体检也是预防骨髓瘤的关键。定期体检可以帮助及早发现潜在的健康问题,如异常的血液指标或其他症状。及早发现并治疗问题,有助于降低患上骨髓瘤的风险。 除了以上方法外,保持乐观的心态和积极的生活态度也非常重要。压力和焦虑可能会削弱免疫系统,增加患病的风险。因此,通过适当的放松技巧、定期锻炼和与亲朋好友保持联系,有助于保持良好的心理状态。 预防骨髓瘤需要综合的方法,包括健康的生活方式、避免有害物质的暴露、定期体检以及积极的心态。通过采取这些措施,我们可以大大降低患上骨髓瘤的风险,保护自己的健康,迎接更健康、更美好的未来。愿我们每个人都能把健康放在首位,活出更加充实、幸福的生活!

#预防

2024-11-13

如何可以检查是否得了胃肠道间质瘤
如何可以检查是否得了胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST)是一种罕见但危险的肿瘤类型,通常发生在胃肠道的间质细胞中。早期诊断对于治疗和预后至关重要,因此了解如何检查是否患有胃肠道间质瘤是至关重要的。本文将介绍一些常见的诊断方法和检查方式,帮助人们及早发现可能存在的问题。 症状 胃肠道间质瘤可能早期无症状或症状较轻微,但随着肿瘤的增长,患者可能会经历以下症状: 腹痛或不适 消化道出血 恶心与呕吐 体重下降 腹部肿块或肿胀 贫血 检查方法 1. 影像学检查: 超声波检查:超声波可以帮助医生查看肿瘤的大小、位置和形态。 计算机断层扫描(CT):CT扫描可以提供更详细的影像资料,有助于确定肿瘤的性质和周围器官的受累情况。 核磁共振成像(MRI):MRI能提供更为详细的软组织信息,利用磁场和射频脉冲创建精细的图像。 2. 内窥镜检查: 胃镜检查:通过胃镜可以直接观察胃内情况,包括是否存在肿瘤、肿瘤的性质等。 结肠镜检查:对于结肠GIST,结肠镜检查可以帮助医生观察肿瘤的位置和性质。 3. 活检: 在一些情况下,医生可能需要进行活检以确定肿瘤的类型和恶性程度。活检可以通过内窥镜或手术获取肿瘤样本,然后送至实验室进行病理学分析。 4. 血液检查: 一些肿瘤标志物如C-反应蛋白(CRP)、肝功能指标、转铁蛋白等可以作为评估肿瘤情况的参考指标。 结语 及早发现和诊断胃肠道间质瘤对于治疗和预后至关重要。如果您有持续的消化系统症状或其他引起担忧的迹象,请及时就医并与医生详细交流您的症状和疑虑。医生会根据您的病史、症状及检查结果制定适当的诊断和治疗方案,帮助您有效管理患病风险。记住,定期体检和保持健康的生活方式是预防肿瘤的有效途径之一。希望每个人都能拥有健康快乐的生活!

#检查

2024-11-13

健康问答

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