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基于TRIM21的分子胶技术在多聚蛋白选择性降解中的应用前景

找药助理
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关键词: #健康资讯

  近日,北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室和黄牛实验室在《Cell》杂志上发表了一项开创性研究,文章题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”。该研究揭示了乙酰丙嗪代谢产物(S)-ACE-OH能够作为分子胶,与E3泛素连接酶TRIM21相互作用,进而引导新型TrimTAC分子选择性降解多聚蛋白,而不影响单体蛋白的稳定性。这一发现为治疗因蛋白异常聚集引起的疾病,如自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症,提供了新的思路和潜在的技术手段。

  在研究的最初阶段,科研团队通过高通量筛选发现乙酰丙嗪(ACE)能够在干扰素存在的情况下有效杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步实验表明,乙酰丙嗪对某些肿瘤细胞系具有选择性毒性,但对其他肿瘤细胞系以及正常细胞影响较小。研究发现,这种选择性效果与ACE代谢为其(S)-羟基乙基丙嗪(ACE-OH)的代谢产物有关。随后,研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术识别出TRIM21是(S)-ACE-OH诱导肿瘤细胞死亡的关键分子。

  TRIM21作为一种先天免疫受体,在抗病毒免疫反应中扮演重要角色。通常情况下,它通过与抗体的Fc片段结合来识别并摧毁被抗体包裹的病毒。这种识别过程主要依赖于TRIM21的PRYSPRY结构域中的疏水口袋。通过对TRIM21的疏水口袋进行点突变研究,科研团队发现了关键氨基酸残基W381A和W383A对乙酰丙嗪活性的阻断作用,表明TRIM21与(S)-ACE-OH的结合位点与其结合抗体的Fc口袋位置重合。此外,D355A突变的结果增强了乙酰丙嗪对细胞的敏感性,这一发现进一步验证了TRIM21对(S)-ACE-OH细胞毒性的调控作用。

  在研究TRIM21功能的过程中,团队发现(S)-ACE-OH可以通过TRIM21引发多个核孔蛋白的降解,如NUP35、SMPD4和GLE1,从而影响细胞核与细胞质之间的物质传输功能。利用CRISPR-suppressor扫描和PML-degron蛋白融合实验,研究人员确定了核孔复合体的靶蛋白NUP98为TRIM21的主要作用对象。随后,研究人员在体外实验中重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98之间的三元复合物,并通过GST pulldown和等温滴定量热法(ITC)证实了(S)-ACE-OH作为分子胶的活性。这一发现意味着(S)-ACE-OH可以在细胞内促使特定的多聚蛋白与TRIM21结合,从而引发蛋白的特异性降解。

  基于上述发现,研究团队利用X射线晶体学结构解析技术,获得了乙酰丙嗪代谢产物与TRIM21复合物的共晶结构,并以此为基础设计了新型TRIM21依赖的PROTAC分子——TrimTAC。这种TrimTAC分子在实验中显示出对多聚蛋白的选择性降解作用,而不会影响单体蛋白的稳定性。与传统的CRBN依赖的PROTAC相比,TrimTAC的多聚蛋白选择性降解能力来源于TRIM21的特性:当TRIM21结合多聚蛋白时,其RING结构域发生二聚化,激活E3泛素连接酶功能,诱导靶蛋白的降解。因此,TrimTAC为开发针对蛋白聚集相关疾病的精准疗法提供了新思路。

  为验证TrimTAC在疾病治疗中的潜力,研究人员开展了对胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解实验。cGAS是参与细胞抗病毒免疫的关键蛋白,其聚集与胞质DNA的免疫识别密切相关。这项实验展示了TrimTAC在降解病理性蛋白聚集方面的应用前景,尤其是在自体免疫性疾病的治疗上可能带来新的突破。

  综上所述,本研究不仅揭示了(S)-ACE-OH作为TRIM21依赖分子胶的特性,还成功设计出具有选择性降解多聚蛋白功能的TrimTAC分子。由于蛋白异常聚集会导致多种严重疾病,包括神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症等,TrimTAC技术展示了广阔的应用前景。目前,研究团队正在基于这些发现进一步合作,利用虚拟筛选技术寻找更多TRIM21配体分子,为TrimTAC药物的后续开发奠定坚实的基础。

温馨提示:医疗科普知识仅供参考,不作诊断依据;无行医资格切勿自行操作,若有不适请到医院就诊。

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皮肌炎的饮食注意事项
皮肌炎的饮食注意事项
皮肌炎(Dermatomyositis)是一种罕见的自身免疫性疾病,主要表现为皮肤和肌肉的炎症。这种疾病往往影响到身体的肌肉,导致无力和疼痛,同时伴随特定的皮疹。适当的饮食可以帮助控制病情,提高患者的生活质量。以下是皮肌炎患者在饮食方面需要注意的几个关键事项。 1. 均衡饮食 皮肌炎患者应保持均衡饮食,确保摄入足够的营养物质。饮食应包含以下几个方面: 高质量的蛋白质:选择瘦肉、鱼、豆制品和低脂乳制品,帮助修复和维持肌肉质量。 丰富的水果和蔬菜:富含抗氧化剂,有助于减轻炎症。特别推荐深色蔬菜(如菠菜、甘蓝)和浆果类水果。 全谷物:如燕麦、全麦面包和糙米等,可以提供足够的纤维,促进消化健康。 2. 控制炎症 饮食中的某些成分可能有助于降低体内炎症反应。建议皮肌炎患者多摄入以下食物: Omega-3脂肪酸:如深海鱼(鲑鱼、鲭鱼)和亚麻籽、 chia 种子,Omega-3 有助于降低炎症。 橄榄油:富含单不饱和脂肪酸和抗氧化物,对心血管健康有益,也能帮助抗炎。 坚果和种子:如核桃、杏仁和南瓜子,提供健康脂肪和抗氧化成分。 3. 避免炎症食物 某些食物可能会加重炎症反应,皮肌炎患者应尽量避免: 加工食品和快餐:这些食品通常含有高糖、高盐和不健康的脂肪。 糖和精细碳水化合物:如糖果、糕点和白面包等,可能会促进炎症。 红肉和加工肉制品:如香肠、腊肉等,被认为与炎症反应有一定关联。 4. 关注食物过敏 皮肌炎患者中,有些人可能对特定食物(如乳制品、麸质等)存在过敏或不耐受的情况。这可能会加重肌肉和皮肤的症状。建议患者在医生或营养师指导下,进行食物排除试验,以识别和避免可能的过敏源。 5. 保持水分摄入 充足的水分对所有患者都很重要,皮肌炎患者也不例外。适当的水分摄入有助于维持身体代谢和排毒,建议每天饮用足够的水,避免或限制含糖饮料和咖啡因饮料的摄入。 6. 补充维生素和矿物质 由于皮肌炎可能影响营养吸收,患者可能需要通过饮食或补充剂来获取足够的维生素和矿物质。维生素D、钙、镁及B族维生素对于肌肉功能和免疫系统健康都非常重要。 结论 对于皮肌炎患者而言,健康的饮食是管理症状和提高生活质量的重要组成部分。建议患者在医生或专业营养师的指导下制定个性化的饮食计划,以确保摄入足够的营养,并通过饮食来帮助改善病情。同时,保持良好的生活方式和定期的身体锻炼,也是维护健康的重要因素。

#饮食

2025-01-19

血疸是否会导致黄眼睛
血疸是否会导致黄眼睛
血疸(hemolysis)是指红细胞的破坏和溶解,通常导致血液中游离的胆红素水平升高。胆红素是一种由红细胞代谢产生的黄色色素,正常情况下,身体会将其转化并排泄。当红细胞大量破坏时,尤其是在溶血性疾病或某些感染等情况下,过多的胆红素会累积在体内,可能导致皮肤和眼睛的黄染,即黄疸(jaundice)。 血疸的机制 血疸的发生可以由多种原因引起,包括: 1. 自身免疫性溶血性贫血:免疫系统错误地攻击自身红细胞,导致其过早破坏。 2. 感染:某些感染,如疟疾,会直接损害红细胞,引发溶血。 3. 遗传性疾病:如镰状细胞贫血和遗传性球形红细胞增多症等遗传性疾病也会导致红细胞的异常破坏。 4. 某些药物或毒素:某些药物或化学物质的影响也可能导致红细胞破坏。 在这些情况下,胆红素会在肝脏中过量生成,而肝脏通常会将胆红素与其它物质结合后排泄到胆汁中。当胆红素的生成超过了肝脏的处理能力时,就会引发黄疸。 黄疸的表现 黄疸的主要表现为皮肤和眼白(巩膜)变黄,这是因为血液中的游离胆红素浓度增高。当胆红素水平超过一定阈值时,它会沉积在皮肤和巩膜上,导致这些部位出现明显的黄色。黄疸的程度通常与胆红素的浓度成正比。 血疸与黄眼睛 因此,血疸的确有可能导致黄眼睛。尤其是在溶血性疾病或急性溶血反应的情况下,患者的眼睛和皮肤可能会出现明显的黄色。此时,需要及时寻求医疗帮助,以判断导致溶血的根本原因,并采取相应的治疗措施。 结论 血疸是由于红细胞破坏引发胆红素水平升高的结果,而当胆红素浓度过高时,确实会导致黄疸,表现为皮肤和眼睛的黄染。如果出现黄眼睛等症状,应该尽快就医,以便进行进一步的评估和治疗。及早发现和处理潜在的健康问题,可以有效地减轻症状并改善患者的预后。

#饮食

2025-01-19

水痘肺炎的药物使用注意事项
水痘肺炎的药物使用注意事项
水痘是由水痘病毒(Varicella-zoster virus,VZV)引起的一种高度传染性疾病,通常以发热、皮疹为主要症状。虽然水痘大多数情况下对健康儿童的影响较小,但在一些高危人群中,如免疫功能低下者、孕妇及新生儿,水痘可能引发严重并发症,包括水痘肺炎。水痘肺炎是一种罕见但可能危及生命的病症,通常需要医院治疗,并且在药物使用方面必须格外小心。以下是关于水痘肺炎的药物使用注意事项。 1. 抗病毒药物的使用 在水痘肺炎的治疗中,抗病毒药物(如阿昔洛韦)是主要的治疗选择: 及时使用:抗病毒药物在病程早期使用效果最佳,能够有效减轻症状、缩短病程并降低并发症的发生率。感染后72小时内使用效果最佳。 个体化剂量调整:根据患者的年龄、体重和肾功能进行剂量调整,特别是肾功能受损的患者,需要密切监测其血药浓度。 监测不良反应:使用抗病毒药物时,需注意观察可能的不良反应,如肾毒性和中枢神经系统反应,定期检测肾功能及电解质水平。 2. 支持治疗的药物 水痘肺炎患者常伴有高热、咳嗽等症状,可能需要使用一些支持治疗的药物: 解热镇痛药:如对乙酰氨基酚(泰诺等),可用于缓解发热和疼痛。但应避免使用阿司匹林,以降低里氏综合症发生的风险。 咳嗽药物:对于显著的咳嗽症状,可使用咳嗽抑制剂,但需谨慎使用,避免掩盖潜在的肺部问题。 3. 抗生素的使用 水痘肺炎可能伴随二次细菌感染,但抗生素的使用需谨慎: 明确适应症:仅在有明确的细菌感染证据时使用抗生素,避免不必要的抗生素滥用,降低抗药性风险。 选择合适的抗生素:选择针对常见致病菌的抗生素,并根据培养和敏感性试验结果调整用药。 4. 监测与随访 在治疗过程中,患者应接受密切监测,以评估药物的疗效及不良反应: 生命体征监测:定时监测体温、呼吸频率、心率等生命体征变化,评估病情稳定性。 影像学检查:根据临床需要,可能需要进行胸部X光或CT检查以评估肺部状况。 实验室检查:定期进行血常规、肝肾功能及电解质检测,监测药物使用后的变化。 5. 特殊人群的注意事项 在某些特殊人群中,如孕妇、免疫抑制患者,药物的使用更应谨慎: 孕妇用药:应特别关注抗病毒药物的安全性及潜在风险,在医生指导下使用药物,尽量避免对胎儿的影响。 免疫抑制者:需综合考虑免疫状况,选择合适的治疗方案,并可能需要更高的监测频率。 结论 水痘肺炎的治疗需要综合考虑患者的具体情况,合理使用药物,确保疗效及安全性。在使用药物的过程中,应密切监测患者的反应,及时调整治疗方案,以提高治疗效果,降低并发症的风险。与医生保持良好的沟通,了解药物的作用和不良反应,是确保安全治疗的关键。

#饮食

2025-01-19

甲状腺炎是否会引起眼睛问题
甲状腺炎是否会引起眼睛问题
甲状腺炎是一种甲状腺组织的炎症,可能由多种原因引起,包括自身免疫反应、感染、药物副作用等。甲状腺炎会影响甲状腺的激素分泌,从而对身体的各个系统产生影响。众所周知,甲状腺病与眼睛问题之间存在一定的关联,尤其是在某些特定类型的甲状腺疾病中,比如格雷夫斯病(Graves' disease)。下面,我们将探讨甲状腺炎是否会引起眼睛问题,以及可能出现的相关症状。 甲状腺炎的类型 常见的甲状腺炎类型包括: 1. 桥本甲状腺炎:一种由自身免疫引起的甲状腺功能减退症,多见于女性,可能导致甲状腺肿大、疲劳、体重增加等症状。 2. 亚急性甲状腺炎:通常由病毒感染引起,表现为颈部疼痛、发热和甲状腺肿大。 3. 格雷夫斯病:是一种自身免疫性疾病,甲状腺功能亢进,常伴有眼部症状,如突眼。 甲状腺炎与眼睛问题的关系 在讨论甲状腺炎与眼睛问题的关系时,特别需要关注的是格雷夫斯病。大约有30%至50%的格雷夫斯病患者可能会发展为眼部疾病,称为甲状腺相关眼病(thyroid eye disease, TED)。这种疾病会导致眼睛周围组织的肿胀和炎症,常见的症状包括: 突眼:眼球突出,可能导致视觉障碍和不适。 眼睑肿胀:眼睑可能因炎症而肿胀,导致闭合困难。 视力变化:可能出现视力模糊、双视等情况。 眼睛干涩:泪腺功能受影响,可能导致眼睛干涩、疼痛。 而桥本甲状腺炎一般与眼部问题的关联性较小,通常不会引发显著的眼睛症状。 诊断与治疗 如果怀疑自己患有甲状腺炎并出现眼睛问题,及时就医是非常重要的。医生会根据病史、症状和血液检测结果(如甲状腺激素水平、抗体检测)进行诊断。对于甲状腺相关眼病,治疗方法可能包括: 激素治疗:使用类固醇药物减轻眼部炎症。 放射治疗:用于控制眼部疾病的进展。 外科手术:在某些严重情况下,可能需要手术来缓解压迫或改善外观。 结论 甲状腺炎,特别是格雷夫斯病,与眼睛问题之间存在显著的关联。了解这种关系有助于患者及时识别和处理潜在的眼部问题。如果您怀疑自己可能患有甲状腺疾病或出现眼睛相关症状,建议咨询专业医生,以便进行适当的评估和治疗。早期的干预可以有效降低并发症的风险,改善生活质量。

#病因

2025-01-19

病毒性感冒期间如何保持水分
病毒性感冒期间如何保持水分
病毒性感冒是一种常见的上呼吸道感染,通常伴随着发热、咳嗽、喉咙痛、流鼻涕等症状。在感冒期间,保持身体水分的充足不仅有助于减轻症状,还能加速恢复。本文将探讨在病毒性感冒期间如何有效地保持水分。 1. 理解水分的重要性 在感冒期间,身体可能会因为发热、出汗和呼吸加速而失去大量水分。保持良好的水分摄入可以: 帮助稀释粘稠的鼻涕:充足的水分使分泌物更易排出,减轻鼻塞和喉咙不适。 促进新陈代谢:水分支持身体的各项生理功能,帮助免疫系统更有效地对抗病毒。 防止脱水:即使轻度脱水也可能导致头痛、疲乏等症状,影响康复过程。 2. 选择合适的饮品 a. 水 水是保持水分的最佳选择。在感冒期间,每天至少应饮用8杯水(约2升),具体量可根据个人情况调整。避免等到口渴再喝,因为这时身体可能已经开始缺水。 b. 温热饮品 温热的饮品,如温开水、热茶或清汤,不仅可以帮助舒缓喉咙痛,还可以缓解感冒症状。特别推荐使用: 姜茶:姜具有抗炎和抗氧化特性,有助于增强免疫力。 柠檬水:柠檬富含维生素C,可增强抵抗力、促进水分摄入。 鸡汤:研究表明,鸡汤有助于缓解感冒症状,且富含水分。 c. 电解质饮料 如果伴有高烧或大量出汗,可以选择一些含电解质的饮料,如运动饮料或自制电解质水(在水中加入少量盐和糖),以补充流失的矿物质。 3. 增加水分摄入的食物 在感冒期间,除了饮品,可以考虑一些富含水分的食物: 水果:西瓜、橙子、草莓和黄瓜等都是水分含量丰富的水果,可以帮助补充水分。 蔬菜:西红柿、菠菜、青椒等也是不错的选择,不仅能补水,还富含维生素和矿物质。 清汤和粥:这些流质食品不仅易于消化,还能提供必要的水分。 4. 注意避免脱水的迹象 在感冒期间,密切关注身体的水分状态非常重要。以下是一些脱水的常见症状: 口干或喉咙干燥 尿液颜色深黄或尿量减少 头痛、疲倦或晕眩 如果出现这些症状,应立即增加水分摄入,并尽可能休息。 5. 适度限制利尿饮品 在感冒期间,应尽量限制咖啡因和酒精等利尿饮品的摄入,因为这些饮品会增加尿液的排出量,导致脱水。因此,切忌在感冒时过量饮用咖啡、茶和酒精。 总结 保持充足的水分摄入对抗击病毒性感冒至关重要。通过饮用水、温热饮品、增加水分摄入的食物,并且注意身体的水分状态,可以有效地缓解感冒症状,加快恢复进程。在感冒期间,给予身体足够的关注和照顾,才能早日康复。希望每个人都能在感冒季节保持健康!

#治疗

2025-01-19

健康问答

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