探索阿尔茨海默病新疗法:靶向坏死性凋亡或成治疗关键
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在2023年,比利时鲁文大学的研究团队在顶尖科学期刊《科学》上发表了一项重要研究成果,揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关坏死性凋亡在阿尔茨海默病(AD)相关神经元死亡中扮演的重要角色。这一发现引起了学界的广泛关注,因为它进一步揭示了AD病理进程中的关键因素。近期,该研究团队与比利时弗兰德生物技术研究院的科研人员合作,再次取得突破性进展,证实了tau病理是引发GVD相关坏死性凋亡的关键。这一发现或将为AD的治疗带来新的思路。
tau病理在GVD相关坏死性凋亡中的关键作用
为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD病理(包括Aβ病理和tau病理)之间的关系,研究团队在小鼠模型上进行了多项实验。这些模型包括仅表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠模型,以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠模型。通过检测坏死性凋亡执行蛋白pMLKL的表达情况,研究人员发现,只有在存在tau病理的小鼠模型中观察到pMLKL表达的显著上升。这表明,tau病理可能是触发GVD相关坏死性凋亡的核心因素。
进一步的定量分析显示,与野生型小鼠相比,TAU22和TAU58小鼠的神经元密度显著减少,而APP23xTAU58小鼠的神经元密度下降更为明显。这些结果支持GVD相关坏死性凋亡主要与tau病理密切相关的观点。
GVD相关坏死性凋亡的tau依赖性
为了进一步明确tau病理在GVD相关坏死性凋亡中的作用,研究人员检测了APP23xTAU58小鼠神经元内tau蛋白的积累情况。结果表明,在这些小鼠的神经元中,约有超过50%的pTau阳性细胞伴随pMLKL水平的显著上升,而这一现象在野生型小鼠中并未出现。这一发现再次印证了tau病理的存在是引发GVD相关坏死性凋亡的关键因素。为进一步验证此结论,研究人员进行了体外实验,将小鼠神经元置于从AD患者大脑中提取的tau蛋白中培养,结果观察到神经元出现明显的死亡迹象。研究表明,AD患者脑源性tau蛋白在体外可激活小鼠神经元的坏死信号通路,进一步证明了tau蛋白在GVD相关坏死性凋亡中的重要作用。
使用坏死性凋亡抑制剂对小鼠的治疗效果
在揭示了GVD相关坏死性凋亡与tau病理之间的关系后,研究人员提出了一个关键问题:是否可以通过阻断坏死性凋亡过程来挽救神经元的死亡?为此,他们在APP23xTAU58小鼠模型中测试了两种靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂,分别为ponatinib和dabrafenib。这两种抑制剂通过腹腔注射给药,治疗周期共16周,每周5天,休息2天。值得注意的是,ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂,已被FDA批准用于急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病的治疗;dabrafenib则是一种更为特异性的RIPK3抑制剂。
实验结果表明,使用这两种抑制剂后,pMLKL阳性神经元的比例显著下降,小鼠神经元密度增加,神经元死亡得以显著挽救。这一结果表明,靶向抑制坏死性凋亡过程或许能够有效地保护神经元。
坏死性凋亡抑制剂对小鼠认知功能的影响
除了对神经元存活的影响,研究人员还希望了解坏死性凋亡抑制剂对认知功能的潜在影响。他们对APP23xTAU58小鼠进行了多项认知测试,包括恐惧条件反射测试(评估学习记忆能力)、T迷宫测试(评估工作记忆能力)和社交识别测试(评估社交识别记忆能力)。实验结果显示,经过抑制剂治疗后,小鼠的社交识别记忆能力显著改善,而在学习记忆能力和工作记忆能力方面未显示显著变化。研究人员认为,尽管阻断坏死性凋亡对认知功能的全面提升有限,但这种治疗在某些特定的记忆领域仍能带来显著的积极作用。
结论与未来展望
总的来说,该研究表明,GVD相关坏死性凋亡主要由tau病理所引发,并在阿尔茨海默病神经元死亡中起着重要作用。通过阻断坏死性凋亡过程,研究人员成功挽救了神经元的死亡,并在一定程度上改善了小鼠的认知功能。这一成果为AD治疗提供了新的方向,即使用靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂,可能成为未来AD治疗的新策略。这项研究为开发更有效的治疗方法打开了新的窗口,同时也为理解AD的病理机制提供了宝贵的见解。
2024-12-04
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