罕见病基因之谜：CCT3基因变化与脑畸形及神经症状的新发现

找药助理

838次浏览发布时间：2024-11-12 18:26:08

　　在罕见病领域，许多患者及其家庭在寻求确诊的过程中往往面临漫长而痛苦的等待，尤其是当病症无法与现有的疾病模式匹配时。美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员与国际合作团队近期解开了一名患有罕见遗传病的德国儿童的疾病之谜。这名患者的神经系统症状来源于一种影响蛋白质折叠过程的CCT3基因变异，这一发现不仅为患者的家人提供了诊断依据，还揭示了可能治疗罕见脑畸形的新途径。相关研究成果已发表在2024年11月1日的《科学》(Science)期刊上，论文标题为“Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC”。

　　罕见病的确诊困境及新型研究突破

　　圣路易斯华盛顿大学医学院的Stephen Pak博士和Tim Schedl博士长期致力于研究罕见遗传病的基因致病机制。Pak指出，约10%的疑似遗传疾病患者的基因变异尚未能与已知的疾病相关联。研究团队此次的发现不仅帮助特定家庭了解病因，减少了进一步临床检查的负担，也有望为其他罕见病患者的诊断和治疗奠定基础。

　　研究方法：秀丽隐杆线虫模型的关键作用

　　研究团队在研究过程中使用了一种简单的模式生物——秀丽隐杆线虫。这种微小线虫的基因结构中有一半与人类相似，包括CCT3基因在内。利用这种模式生物，研究人员可以有效评估人类基因变化对生物体的影响。Weimin Yuan博士作为论文的共同第一作者，发现在携带患者CCT3基因变异的秀丽隐杆线虫中，其运动速度明显减慢，揭示了CCT3基因变异会影响神经系统的正常功能。

　　研究发现：CCT3基因对蛋白质折叠功能的影响

　　CCT3基因编码的蛋白是大型TRIC/CCT分子复合物的一部分，该复合物在细胞内发挥分子伴侣的作用，确保其他蛋白质正确折叠。如果没有足够数量的健康CCT3蛋白，这种蛋白折叠机器的功能会受到损害，导致特定蛋白质(如维持细胞形状和运动的肌动蛋白)无法正常折叠和分布。Schedl博士指出，这一蛋白折叠机制的失效可能正是导致该患者脑畸形和神经症状的根本原因。

　　通过对该患者的CCT3基因变异的研究，团队发现受影响的患者仅拥有一个正常的CCT3基因拷贝，另一个拷贝则带有突变。进一步研究表明，这种基因突变减少了CCT3蛋白的正常活性，抑制了蛋白折叠机器的正常功能。实验还发现，50%的蛋白活性不足以维持正常的生理功能，这种情况在秀丽隐杆线虫中表现为移动能力下降，进一步验证了CCT3基因变异对神经系统的影响。

　　多模式研究方法的综合验证

　　为进一步确认CCT3基因对脑发育和蛋白折叠的影响，研究团队还与来自德国亚琛工业大学和斯坦福大学的科研人员合作，分别在斑马鱼和酵母中对CCT3基因变异进行了验证。斑马鱼实验显示该基因对脑发育的直接影响，而酵母实验则阐明了CCT3在蛋白折叠过程中的作用，提供了更加全面的研究支持。

　　全球数据挖掘与罕见病基因诊断的新希望

　　研究团队通过分析全球智力和发育障碍患者的开放数据库，进一步验证了这一蛋白折叠机器的致病作用。他们发现，除CCT3外，CCT蛋白家族中的其他七个成员的基因变异同样会导致类似的神经和运动症状。研究揭示出全球范围内共有22位患者携带CCT蛋白家族基因变异，其中多名患者表现出蛋白折叠功能障碍的特征。此发现标志着一种全新的、与蛋白折叠机制相关的罕见遗传疾病类型的诞生。

　　研究意义与未来展望

　　此次研究不仅加深了人们对蛋白折叠机器在罕见病中的作用的认识，也为未来的治疗方法指明了方向。Schedl博士表示，了解这种基因变异的机制有助于制定有效的治疗策略，增加正常蛋白质数量的疗法或许是未来的治疗方向。此外，通过使用秀丽隐杆线虫等模式生物，科学家们可以快速、高效地进行基因功能研究，为人类疾病的病因分析提供了新的视角。

　　Pak博士认为，该研究的成果可以帮助全球的临床医生、科学家、患者及家属更好地了解CCT蛋白家族的基因变化所导致的罕见病。他表示，一旦新的神经症状患者被诊断出携带CCT蛋白家族的基因变异，基于此次研究的发现将为患者确诊提供依据，从而减少长期无法确诊所带来的不便。

　　总结而言，这项研究不仅解答了一个罕见病家庭的病因疑惑，还为全球数以百万计的罕见病患者带来了新的希望。通过更深入的基因研究和跨学科协作，未来有望为罕见病的诊断和治疗带来更多创新性突破。

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