基于压力响应的核心神经元研究揭示抑郁症机制的新突破

找药助理

1503次浏览发布时间：2024-11-13 11:08:34

　　近年来，抑郁症已成为全球主要的心理健康问题，其生物机制的探索愈发受到关注。然而，压力响应神经元和神经回路在抑郁症发病机制中的作用仍然不够明确。针对这一问题，浙江大学的崔一卉教授与董一言博士团队在《神经元》杂志发表的最新研究中，发现了小鼠中介导抑郁样行为发展的核心神经元。这些发现为抑郁症的神经机制提供了新的见解，也为未来抗抑郁治疗的靶向干预提出了潜在的策略。

　　压力“启动细胞”的定位和作用

　　研究团队通过小鼠实验确认，压力响应神经元主要位于外侧下丘脑中部(mLH)和外侧缰核内侧(LHbM)。在遭受压力源刺激时，这些“启动细胞”被激活，参与压力应激诱导的抑郁样行为发展。这些神经元的激活和mLH-LHbM区域的强突触连接，是慢性应激期间小鼠抑郁样行为的关键因素之一。进一步抑制这些“启动细胞”或其突触连接可以显著减轻小鼠的抑郁样行为，说明mLH-LHbM神经回路在压力诱导的抑郁行为形成中起到了关键作用。

　　实验方法与关键发现

　　在实验中，研究人员通过不同的压力诱导方法，包括束缚、电击和社交失败，使小鼠处于压力应激状态。通过染色标记，发现下丘脑(LH)和外侧缰核(LHb)中约5%的神经细胞被激活。进一步定位分析后确认，这些压力响应神经元主要集中于mLH和LHbM区域。随后，研究团队使用AAV-RAM系统标记这些神经元，并通过抑制性蛋白hM4Di抑制其活性。

　　实验结果显示，在经历束缚应激的小鼠中，抑制mLH+或LHbM+神经元的激活，可显著减少小鼠在强迫游泳实验中的静止时间，同时增加其在糖水偏好实验中的糖水偏好度。这表明mLH+和LHbM+神经元在压力诱导的抑郁样行为形成中具有重要的调节作用。

　　mLH-LHbM突触连接在抑郁样行为发展中的关键作用

　　研究团队发现，mLH+神经元和LHbM+神经元之间形成了特殊的突触连接。在压力应激和非压力条件下，mLH+-LHbM+突触连接的强度均高于其他神经元亚群。而在压力应激条件下，mLH+-LHbM+回路的突触连接进一步增强，突触前神经递质释放的概率增加。这种突触连接的增强成为小鼠抑郁样行为发展中的一个关键因素。

　　通过抑制mLH+神经元末端(即mLH+神经元在LHb区域的投射部位)，研究人员能够阻止小鼠在束缚应激下表现出抑郁样行为。同时，实验也表明，通过光刺激使mLH+神经元末端模仿天然的压力响应放电模式，可以诱导小鼠产生厌恶反应及强迫游泳实验中的瞬时绝望样行为。

　　长期激活mLH-LHbM回路的影响

　　研究进一步表明，持续激活mLH-LHbM神经回路，会导致mLH+-LHbM+突触连接的长期增强。即使在刺激结束后，小鼠在两天内仍会持续表现出绝望样行为，这表明mLH+-LHbM+突触连接的增强效应对小鼠的行为有深远影响。长期的突触连接增强效应，为压力相关的抑郁行为持久性提供了机制上的解释。

　　研究的临床潜力与未来展望

　　该研究首次识别了mLH+-LHbM+神经回路作为抑郁症潜在的靶点，进一步明确了LHb区域在调节厌恶反应和抑郁样行为中的重要性。mLH+-LHbM+神经回路的识别为精准确定抗抑郁药物靶点提供了新途径。未来可能通过调节该回路的激活状态，开发出更具针对性的抗抑郁干预手段。

　　总结而言，这项研究通过压力相关的核心神经元定位，为理解抑郁症的神经机制提供了突破性进展。

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