通过D-木糖代谢调控TNBC免疫逃逸的机制研究

找药助理

1029次浏览发布时间：2024-11-13 11:24:34

　　三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer，TNBC)是一类恶性程度高、预后较差且治疗选择有限的乳腺癌亚型。与其他类型的乳腺癌不同，TNBC缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，因此在传统的靶向治疗上效果有限。尽管近年来免疫治疗为TNBC的治疗带来了新希望，但很多患者在治疗后仍出现免疫耐受性，导致疾病快速进展。基于此，深入了解TNBC的免疫逃逸机制，为开发新的抗肿瘤免疫治疗策略提供了重要契机。

　　2024年11月7日，复旦大学附属肿瘤医院的柳光宇、江一舟和龚悦等研究团队在《Med》期刊上发表了一项关于TNBC免疫逃逸机制的研究。该研究通过对三阴性乳腺癌(FUSCC TNBC)多组学数据库的生物信息分析，发现一种代谢酶——二氢二醇脱氢酶(DHDH)在肿瘤的低免疫浸润环境中起着关键作用。通过功能性实验，研究进一步揭示了DHDH促进肿瘤免疫逃逸的分子机制。更重要的是，研究团队通过体内外实验表明补充DHDH的底物——D-木糖，可以增强CD8+T细胞的浸润和细胞毒性作用，从而提升对免疫检查点阻断疗法(ICB)的反应，为未来的联合治疗提供了理论支持。

　　DHDH在TNBC中的角色及其影响

　　研究团队从复旦大学肿瘤中心的TNBC患者多组学数据库中识别出DHDH在低免疫浸润肿瘤中的显著表达水平。该代谢酶能够通过介导D-木糖的代谢过程影响肿瘤的免疫微环境。DHDH的高表达会促进D-木糖的代谢，而D-木糖代谢的增强则会抑制蛋白酶体亚基PSMB9的激活，进而削弱肿瘤细胞的免疫原性，减少CD8+T细胞对肿瘤的浸润，导致肿瘤呈现“冷肿瘤”表型。

　　“冷肿瘤”表型通常指的是肿瘤组织中缺乏活跃的免疫浸润，因而难以对免疫疗法产生响应。在TNBC中，DHDH的作用机制进一步揭示了“冷肿瘤”形成的代谢因素。DHDH在细胞内催化D-木糖的消耗，通过抑制PSMB9的表达，从而间接影响肿瘤细胞的免疫激活。研究表明，DHDH的高表达与低免疫浸润相关，揭示了其在肿瘤免疫逃逸中的关键调控作用。

　　D-木糖对CD8+T细胞的调控作用及免疫治疗敏感性

　　该研究进一步探索了D-木糖代谢对CD8+T细胞的作用。体外实验显示，D-木糖能够促进CD8+T细胞的增殖，同时增强其对肿瘤细胞的细胞毒性。在将CD8+T细胞与DHDH野生型肿瘤细胞共培养的实验中，CD8+T细胞的细胞毒性标志物显著增加，表明D-木糖在肿瘤微环境中有助于增强免疫反应。

　　为了验证这一作用，研究人员在动物模型中补充了D-木糖，并观察到肿瘤内CD8+T细胞浸润显著增加，同时细胞毒性标志物表达也有所提升。此外，D-木糖补充还使得DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性有所增强。这表明，在DHDH高表达的TNBC患者中，通过补充D-木糖，可能能够提高对ICB的治疗反应。

　　D-木糖代谢调控肿瘤免疫逃逸的机制解析

　　在分子机制上，研究团队进一步揭示了DHDH介导的D-木糖代谢与肿瘤免疫原性之间的关系。DHDH通过调控D-木糖的合成与消耗，影响了PSMB9的表达活性。PSMB9是一种蛋白酶体亚基，其在抗原呈递过程中发挥重要作用，是免疫细胞识别肿瘤细胞的关键途径之一。D-木糖代谢通过抑制PSMB9的激活，使得肿瘤细胞的抗原呈递功能减弱，从而影响CD8+T细胞的浸润水平。

　　研究表明，D-木糖能够激活PSMB9依赖性的免疫应答路径，通过增强CD8+T细胞的功能来提升抗肿瘤免疫反应。这一机制暗示了在DHDH高表达的TNBC患者中，D-木糖的代谢调控不仅仅是对肿瘤细胞代谢的一种适应性改变，更是肿瘤逃逸免疫监视的关键因素。

　　将D-木糖代谢与TNBC的免疫治疗结合的临床潜力

　　研究团队的发现为未来TNBC治疗带来了新的视角。通过补充D-木糖或在饮食中增加木糖含量(如高纤维膳食)，可能有效增强TNBC患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。这种策略或许能够通过激活肿瘤的免疫原性，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高免疫治疗的成功率。

　　此外，DHDH在TNBC中的作用为其成为潜在的靶向治疗标志物提供了基础。未来的研究可继续深入探讨DHDH抑制剂在TNBC中的应用价值，或者开发以DHDH为靶点的联合疗法，以进一步增强免疫治疗的效果。

　　结语

　　复旦大学的研究团队通过解析DHDH介导的D-木糖代谢途径，揭示了TNBC免疫逃逸的一种全新机制。DHDH通过抑制PSMB9，导致肿瘤免疫原性降低，从而影响CD8+T细胞的浸润。研究表明，在体内补充D-木糖有望增强CD8+T细胞的活性，提升对免疫检查点阻断疗法的敏感性。这一发现为TNBC的“冷肿瘤”转化策略提供了理论依据，为未来的TNBC联合免疫疗法提供了新思路。

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